新研究或可阻止儿童线粒体疾病遗传

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(译 / 玛雅蓝)二〇一四年7月,纽约新希望生殖宗旨(New Hope Fertility
Center)的生殖内分泌学家宋亚平(JohnZhang)及其组织公布,他们让一个人指点致命基因缺欠的慈母生下了男女。那吸引了整个世界的眼光。切磋人口运用了意气风发种名称叫线粒体移植疗法的才具,未来自两名女人和一名男人的DNA实行融入,以弥补基因的缺欠,“造”出了一个例行的男婴。能够说,那些孩子有多少个生物学上的双亲。那预示了试管婴孩才能的八个生死攸关飞跃,不过肖凯团队只得在Mexicanos成就操作,因为那项技术在U.S.A.还未有拿到承认。

新研商或可阻拦小孩子线粒体病魔遗传
由London干细胞基金会实验室和哥大经济学主旨的化学家们组成的三个体协会助实行小组开拓了生机勃勃种新技术,也许能够阻挡儿童线粒体病痛遗传。那后生可畏商量发表在《自然》杂志上。NYSCF实验室的DieterEgli大学子和Daniel Paull学士,以至CUMC的Mark Sauer大学子和Michio
Hirano大学子,在新探究中示范了怎样在人类卵细胞之间成功地转移细胞核。那生龙活虎里程碑式的战果将对有望遗传线粒体病魔的娃儿发生重大的影响。线粒体是担当细胞维持和生长的根本细胞器。它们有着温馨的意气风发套基因,由生母传递给子女。固然线粒体DNA仅占个体2万几个基因中的四12个,线粒体基因突变却会导致风险功能。由于线粒体DNA突变所招致的线粒体病魔,大概每1万人就有1人受累,而每200个指导突变线粒体DNA的私人商品房差不离有1人罹患那类病魔。症状平时在小孩子期即显现,可变成发育障碍、肾脏病痛、肌无力、神经系统病魔、视力和听力丧失,以至呼吸道难点等等。在世界范围内,大概每30分钟就有一名线粒体病患儿出生,且前段时间尚不或者康复这一个破坏性的病魔。商讨的联同盟者、NYSCF实验室资深钻探员Egli大学子说:通过那项讨论,我们证实应该有极大希望阻碍线粒体病痛遗传。大家盼望这一技能能够不慢推动降临床,在人类临床研商中可以知道示范如何接纳那生机勃勃进度来救助防止线粒体病。在这里项研商中,研讨人口移除了二个未受精卵细胞的细胞核,用另三个供体卵细胞的细胞核来取而代之。生成的卵细胞包涵供体的基因组,但却从没她的线粒体DNA。商讨申明这种转移未有对卵细胞发生可检测到的不利影响,那是诊治转变的先决条件。研究人口是因此黄金年代种新技艺,在核转移前下跌卵细胞温度进而获得这一名堂的。在这里早前的钻研告诉差不离百分之五十的卵子存在不良后果。钻探人士接着通过生机勃勃种称作孤雌生殖的技歌手为激活了卵细胞,并赢得了来自发育胚泡的干细胞系。将这么些细胞系作育当先1年,它们生成了举例神经元、心脏细胞和胰腺细胞等遇到突变线粒体DNA影响的成体细胞类型。探讨人口评释无法检查测量试验到供体基因组原始线粒体水平,声明长久地消逝了这一线粒体DNA,进而阻碍了二个家家的后代生成那些病症。当前阻碍线粒体病魔的医治方案极为有限。一名拥有线粒体病痛亲族史的女孩子可能会扬弃生儿女。她或然会选取用进献的卵子举行体外受精;不过,那象征孩子就要遗传上与他官样文章亲情关系。作为另少年老成种选用,病人可以担任IVF医治,通过产前筛查,让医务职员筛选出来自老母的,具备最小大概性指导线粒体DNA破绽的卵细胞。但是,那而不是生机勃勃种特别平价的筛查进程,她的儿女也许依旧会受线粒体病魔的熏陶。指导突变线粒体DNA的农妇恐怕不再供给操心她们的男女将会生病。通过这种技术我们或然可感觉女大家提供风姿罗曼蒂克种医治办法幸免这么些毛病,随想的同步小编、República de Colombia高校艺术学大旨生殖内分泌学董事长、妇骨科副管事人Sauer大学子说。London干细胞基金会老总SusanL. Solomon说:这一个斟酌结果聚焦突显了纽约干细胞基金会的靶子和素志,即加速搜索医疗,并抗御病痛。那项研商重申了跨学科合营的主要,钻探人士和临床管艺术学之间的紧密合营达成了早先不也许得到的远大进展。
一名伤者有将破绽线粒体传递给男女的高危机,对此大家平时知道得太晚。那对于病者和他得家庭相对是消逝性的。新才能提供了风流洒脱种有效的缓慢解决情势,确定保证卵细胞中唯有正常的线粒体,哥大管经济学宗旨中年人肌类脂不良症组织卫生站合营领导、神经病学教授Hirano说。物教育学家们布署利用这一技术走向临床使用。下一步富含生成越来越多的有线粒体病痛的卵细胞,并在动物模型中生成健康后代。越来越多读书《自然》发表杂谈章摘要要非常表明:本文转发仅仅是出于传播消息的急需,并不意味代表本网站观点或证实其情节的真正;如别的媒体、网址或个人从本网址转发使用,须保留本网址注明的来源,并自负版权等法律义务;我假使不指望被转发也许关联转发稿费等事情,请与大家接洽。

据悉今日刊登在科学杂志上的豆蔻梢头项商讨,线粒体是发生大家能量的电瓶,它以先前在人类中看不到的微妙格局与细胞核相互影响。

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那项由威斯康星麦迪逊分校大学地艺术学家领导的研究注脚,在为前段时间批准的线粒体捐献医治选拔潜在捐募者时,将线粒体DNA与核DNA相配大概相当的重要,以免御生命前期潜在的常规难点。

李明洲抱着新生的三亲婴孩。为掩护隐衷,婴孩面部做了歪曲管理。(图片来自:New
Hope Fertility Center)

整合人类基因组的大约全体DNA – 身体的蓝图 –
都富含在我们细胞的细胞核中。那被称呼核DNA。在别的职能中,核DNA编码的特点使大家个人以致在大家体内形成超越四分之二行事的甲状腺素。

本条男婴对他的生母来讲可说是个心旷神怡的礼金。那名阿娘卵子的线粒体中有三个面目一新,可引发莱氏综合征(Leigh
Syndrome),风华正茂种进行性神经杂乱。在三十年间,这么些万物更新引致他八回早产,并使得她的八个子女回老家。线粒体是细胞中的能量工厂,指引着自身的DNA,与细胞核中的基因组彼此独立。线粒体移植术用来自卵子捐出者的例行线粒体替代了阿妈卵子中的缺欠线粒体,随后用阿爸的精子使融合后的卵细胞受精。

我们的细胞还含无线粒体,平时被称之为电瓶,为大家的细胞提供能量。那一个线粒体中的每二个都由少许的线粒体DNA编码。线粒体DNA只占全体人类基因组的0.1%,而且完全从老母传给孩子。

那项技术急忙传遍,并于二零一五年1三月16日到手了英国人类生产和初始学管理局(Human
Fertilization and Embryology
Authority)的法定许可。那项政策将允许保健站申请操作许可,揣度二〇一八年开春就可以迎来第一群病人。

到近日截止,物管理学家们直接感到线粒体超级轻易交换,只好为大家的身子提供动力,因而个体的线粒体能够被供体替代而没有别的后果。然则,在第贰次使用United Kingdom100,000基因组陈设及其国家健康切磋所(NIH奔驰M级卡塔尔(قطر‎接济试点项目数指标尤为重要人口商讨中,切磋职员比较了重重人的线粒体和核DNA,开采线粒体能够微调到细胞核。

但为什么15%的移植病例会战败?

尽管荣誉源源不断,这项技艺依旧受到了后生可畏都部队分行家的质询——非常在这里季度11月《自然》宣布了后生可畏项里程碑式的研讨现在。那项商讨由坐落于金边的德克萨斯健康与科学大学胚胎细胞与基因医疗中央CEO舒克拉特·米塔利普夫(Shoukhrat
Mitalipov)主持。该钻探发掘,在大致15%的病例中,线粒体移植会失利,不能幸免致命性缺欠的发生,甚至会加多小孩子对新的毛病的易感度。那项商讨证实了重重商讨者的质疑,何况米塔利普夫及其组织鲜明提出:外来线粒体基因和原先的线粒体基因里面的冲突确实存在,为了幸免大概产生的噩运后果,需求对卵子捐献者和选择者进行更进一竿复杂的比较匹配,譬如将线粒体基因相同的阿娘实行相称。

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米塔利普夫建议,应当对阿娘与捐赠者的线粒体举行配型,就如献血相仿。(图影片来源于:Oregon
Health and Science University)

米塔利普夫表示:“那项斟酌呈现了对生殖系实行基因医疗的潜能和高危机。那在线粒体上面反映得更为明显,因为它的基因和细胞核基因组大不相通。”

她补充说:“线粒体基因的微薄变异最后会产生十分大的熏陶。”

在某种意义上,线粒体就如住在细胞里的外星人,那正是高危害的发源。二十亿年前,它们依旧原有汤里自由浮动的细菌,随后,八个这么的微生物和另一个随便浮动的细菌融入了,随着演化的开展,它们组成了三个全体的细胞。这么些细菌最后衍形成了线粒体,它将多数的基因迁移到细胞核里,自身只留下几11个,个中相当多是用来扶助它发生能量的。

今日,我们的核基因组包罗大概2万个基因,但线粒体中独有大概38个基因。并且那五个基因组在一点都不小程度上是共生关系,线粒体摄入的甲状腺素中实际有99%是在细胞核中创建的。

线粒体也会差异和复制,就好像它们已经的形状——细菌同样。由于绵绵开展复制,它的基因产生剧变的票房价值是细胞核基因的10到30倍。如若过多的线粒体现身成效特别,整个细胞都汇合前蒙受震慑,还恐怕引发严重的例行难点。线粒体破绽和少数基因病魔甚至无数慢性传播病痛有关,如不孕不育、癌症、心脏疾患和神经退行性病魔。当线粒体出现难点,细胞的生物能量就能蒙受风险。

由此轮流有欠缺的线粒体,生下三亲婴孩,这大概能杀绝这几个难题。但它也推动了高危害,因为操作并不曾把有顽固的病痛的线粒体全体换到健康的线粒体。移植老妈的细胞核就象是从地里拔起生龙活虎棵植物,植物的根部如故会附着一小点泥土——在这里个案例中,土壤正是阿娘的线粒体。那就变成了宇宙中尚无现身的后生可畏种局面:来自两名女子的三个不等的线粒体基因组,被迫在同多少个细胞中国共产党存。大好多意况下,一小部分(平常低于2%)的劣点线粒体还是留在细胞中,但正是是那般小的二个比例也得引引致影响。

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线粒体移植进度中,不可幸免地会带走大器晚成都部队分原先的劣势线粒体。(图片来源:
dx.doi.org/10.1016/j.molmed.二〇一四.12.001)

在这里项新讨论中,米塔利普夫创设了有些三亲胚胎,使用的卵细胞来自多少人指点了变异的线粒体DNA的娘亲以致十壹人健康女子。胚胎随后差异为初阶干细胞,能够永久存活并不停复制,以供研商。(胚胎干细胞可以永久复制下去,並且具备多能性,也正是说它们能够区别为成年人体内的三百三种不一样细胞。)

在八个案例中,来自母亲的变异线粒体DNA又再一次出以后初始干细胞中。

米塔利普夫说:“来自老母的‘原装’线粒体DNA占了上风,并且丰硕活蹦乱跳。从线粒体移植后到受精前,来自阿妈的线粒体DNA还不到1%,但它随着据有了整整细胞。”米塔利普夫警报说,那样的恶化或然不仅发生在初叶干细胞里,也可能有可能爆发在胎儿在子宫中生长的长河中。而更吃力的是,米塔利普夫开掘一些线粒体DNA能够激发细胞越来越快崩溃,那就象征,含有来自老妈的线粒体DNA的细胞哪怕只占少数,也许有超级大希望随着胚胎的发育而最终攻下主导地位。

钻探人士商讨了超出1,500对老妈和外甥对,发掘那个对中独有不到八分之四(55%卡塔尔(قطر‎的民用存在影响其线粒体DNA最少1%的剧变。线粒体DNA的有个别部分的突更动大概被流传,比如所谓的D-环区域中的突变,其调控线粒体DNA如何复制自己。相反,线粒体DNA其余部分的面目一新更或者被清除,比如线粒体怎样发生自家粗纤维的代码。

怎么有通病的线粒体反而占了上风?

一小群DNA有重疾的线粒体,为啥能够杀死别的99%健康的外来线粒体,攻占全部细胞?加利福尼亚高校的分子生物学家Patrick·欧法雷尔(PatrickO’Farrell)称,一些线粒体基因组复制的快慢比别的基因组越来越快。他以为那项新商量令人影像长远,并且研商结论与他的意见豆蔻梢头致。

欧法雷尔解释,叁个带领病痛的基因组大概显示得像三个复制技巧超强的“凌辱者”,任何时候会在三亲婴孩身上扩散,况且以致相当的大的震慑。他说:“带病的基因组大概密谋重整旗鼓,折磨后代。”他还抵补说,纵然它们引导了例行的、合适的DNA,能够克制突变的基因,那么那样的特等复制者也可能有希望产生“超级硬汉”。

理当如此选取自然会偏爱效果完备的基因,但欧法雷尔说,由阿爸提供的细胞核基因也可以有可能影响线粒体的行为,大家当前还不可能预测具体的熏陶方法。他比方说,来自阿爹的基因可能会推进十分的“污辱者”线粒体基因越来越快复制,反之,它也恐怕帮助健康的“懦弱者”基因生生不息,如火如荼。

米塔利普夫给出的缓和方案是将阿妈和进献者的线粒体实行配型,因为线粒体各不相像。在某种意义上,全球大家的线粒体不过是固有亲本的十几亿份克隆样品,由生母传给子女,无穷无尽,生生不息。但哪怕是克隆品,线粒体也早已不一样成具有区别特色的世系,又叫单倍型(haplotype)。

欧法雷尔用血型实行了比喻。大家可不想把A型血输进三个B型血的人的身体发肤里,同样,不一样世系的线粒体也无法歪曲。他意味着世系匹配的秘技是个好点子,况兼提议再进一层。他说:“作者以为,我们应当尝试将捐出者的基因组举办相称,使得有劣点的基因能被完全替换。”

她还增补说,理想的建设方案是寻找贰个“一流硬汉”基因组,它复制得最快,又能够代替任何三个带走病痛的基因组。

为了找寻什么样世系才是精品复制者,欧法雷尔希望与任何实验室合营,测验差别单倍型的竞争性。举例,他的实验室在下年早些时候发布了风流洒脱项切磋工作,注解在骨血关系较近的基因组之间,最特出的基因组更便于获得竞争;而在骨血关系较远的基因组之间,竞争更低价会产生破绽以至致死的一流复制者。他说,至稀有十三个举足轻重的世系丰盛新鲜,好多线粒体可被放入与那十种中的意气风发种亲情接近。

米塔利普夫说,大多数时候,对单倍型进行匹配应该能力所能达到确定保证成功。但她也提议,纵然在这里个前提下,线粒体中央调节制复制速度的基因组哪怕有一线的反差,也能促成意外的结局。他说,尽管是来自同多个单倍型的线粒体,其基因也许有希望发生变化,一个变通就足以拨开矛盾。

在她的商讨中,米塔利普夫照准了二个也许调整形复原制速度的区域。他说,为了找到母亲的线粒体单倍型,必得对其张开全基因组测序,何况还要检查供体卵子中的这么些区域,以作保它和母亲基因组中的同风姿洒脱区域相匹配。前几日,要对一名女性的线粒体基因进行测序,只供给花上几百英镑。

小伙子只从他们的娘亲这里世襲他们的DNA,我们期望见到它什么降解线粒体病魔的起点,第黄金时代笔者,理学钻探委员会(MRC卡塔尔国线粒体生物学部和高档高校治疗神经科学系的Wei
Wei硕士说。清华。大家发掘,当线粒体DNA向下传代时,会产生某种选用,允许部分突变传递,其余突变则被阻断。

线粒体要配型,细胞核也得跟线粒体“合作”

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前途的线粒体移植能征服这几个危机吗?(图片来自: Juan Gartner/SPL)

只是,线粒体基因组之间的战乱仅仅是传说的冰山风度翩翩角。一些商讨显得,细胞核基因也大概爆发蜕变,以越来越好地同盟线粒体的单倍型。要是协作关系忽然发出更动,人体的平常就恐怕面临震慑。在果蝇和桡足动物(意气风发类Mini海洋甲壳动物)身上实行的钻探展现,如若“线粒体-细胞核”关系太远,有望引发不育,或促成健康受到伤害。然则在有些案例中,“线粒体-细胞核”赤子情关系较远的个体景况却优于平均水平,况兼有望更进一层正规。

在《新北爱尔兰艺术学期刊》(NEJM)二〇一六年十7月刊中,威斯康星麦迪逊分校高校的线粒体生物学家Patrick·钦纳里(PatrickChinnery)创作提议,在实验室动物身上,仅仅转移0.2%的线粒体DNA,就“足以对细胞、器官竟然机体成效发生浓郁的熏陶,那么些影响会在后来的人命阶段显现出来”。米塔利普夫在商量中倒未有观测到最头阵育受到其余影响,但她说:“细胞核基因和线粒体基因的某个特定组合之间或者会发出传达障碍。”

由于这一个未知危害,二零一六年五月时U.S.A.二个行家组表示,假若线粒体医治被批准执行,应当只移植男子胚胎,防止止经过人工修饰的线粒体种系一代代遗传下来。好些个化学家帮衬这一个提出,但澳国莫Nash大学的达米安·道林(达米安Dowling)对此也持保留态度。他在果蝇身上实行的实施显示,雄性比雌性更易于碰着来自线粒体移植的常规影响。由于女子的线粒体能够遗传下来,自然选取会支援孙女们筛选出大概危机的剧变,使核内基因和线粒体基因保持出色的相配。而男人就没那样幸运:假诺突变不加害女人,只加害男子,那么那几个男人的生育技巧恐怕会境遇损害,并且死得更早。

那正是大家所知的“阿娘的谩骂”(mother’s
curse)。这一个术语由新西兰奥塔哥伦比亚大学学的遗传学家Neil·盖梅尔(NeilGemmell)建议,用来陈诉阿妈无意间传给外孙子的侵蚀遗传物质。

布朗大学的生物学家David·兰德(DavidRand)方今扩充了线粒体基因组交流商量,未有意识结果对男人不利。他感到替换线粒体的末尾结出“远远不足预测”。生下来的孩子或者会面前境遇病痛或然不育的干扰,也说不佳Infiniti健康。大家无法获悉。

正因如此,尽管Mexicanos三亲生殖的案例引发了震憾,超级多读书人如故倡议步步为营——然则没人理会他们的响声。依照《自然》期刊新闻栏指标简报,中华夏族民共和国现已降生了三个三亲婴孩,乌Crane恐怕相当慢也要迎来四个。与此同时,马越硕士仍在三番五次鞭笞墨西哥合众国的神秘伤者选取医疗,他表示:“大家十分受了来自本地和角落的青睐,我们迎接我们尤为询问这种诊疗花招。”

有人号令对那项本事的操作方法举办正规化,温哥华小孩子保健站线粒体和表观遗传中央决策者Doug·Wallace(DougWallace)就是中间之后生可畏,但是她表示,他以为眼下未有艺术给这些本领行车制动器踏板。“笔者觉着大家将看到更为多的品尝。有个别家庭将最为幸运,但有些家庭可能会造成学习样品里不幸的那部分”,Wallace补充说。

Wallace说,关于线粒体的商讨须求急起直追。他还补充说,纵然线粒体配型的主见不错,但实操起来并不便于。他说:“一个生死攸关的限定条件就是找到愿意贡献卵子的女子。”并且,你须求先对一个大的群众体育举办普遍检查,以便理解他们指导了哪些的线粒体DNA。

而是,对于急切渴望怀胎的女人来讲,那看起来仍是卓有功能的。Wallace补充说,线粒体移植手術可能不只有能够用来防止致命的基因突变,还或许使用到其余伤者身上,比方生殖技术减弱的晚年女人。他说,“还不曾证据申明这种措施可行”,但即使它真的可行,那么大家就找到了大器晚成种能够更迷人的DNA的治疗技艺,可能数万竟然数十万宫外孕儿将透过这种办法降生。

Wallace补充说,这可能会对社会的前程促成长时间的可知影响,何况大家如故未有完全了然那意味着怎么样。

她说:“作者认为那是叁个冲动的恐怕,但也会有一些令人不安。”(编辑:游识猷)

斟酌小组发掘,以往在世界范围内调查到的遗传变异更恐怕被传送,实际不是崭新的遗传变异。那象征有大器晚成种体制能够在线粒体DNA从母体传给孩猪时过滤线粒体DNA,影响特定变体在人工早产中创制的可能性。

DNA可认为我们的古时候的人提供线索 –
举例,个体DNA中的遗传变异情势或许在澳洲血统的人流中比在欧洲血统的人群中更广阔。在许多人中,大家的核和线粒体DNA中的遗传变异来自世界的等同地点。不过,在U.K.样板中约有42人中,线粒体DNA和核DNA没有相配的古人。比如,核DNA恐怕是南美洲的,而线粒体DNA是Australia的。产生这种地方是因为在母系血统中的有个别时刻,有一位来自分裂种族背景的慈母。

出于线粒体DNA具备比核DNA高得多的突变率,线粒体基因组突变很普遍。大家想钻探决定那一个突变命运的原状采用性力量,血液学系的欧内斯特Turro大学子说。 MRC生物资总公司结学单位,也是本钻探的资深审核人之后生可畏。

咱俩的总计分析注解,在全体差异线粒体和核祖先的人群中,近日的线粒体突改换也许在具备同等核祖先的群落中现身,实际不是同等的线粒体血统。

重在的是,那几个结果评释大家的线粒体DNA的成形是由我们的核DNA决定的。

这一开采告诉大家,我们细胞中的线粒体和细胞核之间存在微妙的关系,大家才刚刚伊始驾驭,德克萨斯奥斯汀分校大学治疗神经科学系董事长,威尔康信托校长PatrickChinnery教师说。商量员。那对大家的话意味着,调换线粒体只怕不像改动设备中的电瓶那么粗略。

这一个证据反映了事前在果蝇和小鼠中的切磋,当中线粒体和核DNA之间的不匹配影响了生物在生命中在世的年华并造成了人命先前时期的心血管和代谢并发症(大概富含心脏病和2型的人类病痛State of Qatar比如前驱糖尿病。

那项切磋结果只怕对线粒体捐募医疗(也称之为线粒体替代医治卡塔尔国发生影响,Chinnery教师说,他事情发生早先曾经在台南大学的公司中创立了这种诊疗办法。该才具现已批准在U.K.动用,以幸免母亲和婴孩传播或然全部破坏性的线粒体疾病。它关系将阿妈的核DNA替换为供体卵,同不经常候保留供体的线粒体。

Chinnery教授说:线粒体代替疗法是风度翩翩种主要的新疗法,能够使母亲让男女免于骇人传闻的线粒体病魔,这种病魔是由于线粒体DNA发生严重突变而孳生的。

我们的劳作评释,大家须求精心研讨这种新的临床格局,以管教它不会引起意外的健康难点。那只怕意味着医务卫生职员需求相称线粒体供体的核基因组和线粒体基因组,肖似举行器官移植。

该组织未来初叶切磋那个线粒体DNA与其核DNA不相称的人,看看这种不相配是不是会增添她们在这里后生活中蒙受健康难题影响的恐怕。

那项钻探是率先项关键的人口钻探,该讨论是充作100,000
Genomes项目标风华正茂局地收集的,该项目经过NHS搜集伤者的遗传数据,意在改换大家的照拂方式,并为文学钻探提供主要的新资源。
。该商量的试验数据通过NIH逍客清华生物医研中央筹募。

100,00基因组项目在主要开采中的参与注脚了布满,用心采摘的数据集与全基因组连串的首要,那个数据集提供了新的生物学见解并为重大医治保养肉体转型铺平了道路,MarkCaul田野教师说道。大不列颠及北爱尔兰联合王国家底子因组学的施行官和LondonMary水晶室女大学WilliamHarvey讨论所的一块儿首席营业官。

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