美科学家用改造酵母生产大麻素 比传统提取方法更廉价和环保

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根据加州大学戴维斯分校化学家的研究,大麻二酚(CBD)的合成,非醉人类似物可有效治疗大鼠癫痫发作。

为了在酵母(Saccharomyces
cerevisiae)中生产大麻素,加州大学伯克利分校的合成生物学家首先设计了酵母的天然甲羟戊酸途径,以提供高通量的香叶基焦磷酸(GPP),并引入了己酰-CoA生物合成途径,结合了来自五种不同细菌的基因。然后他们引入了编码参与橄榄油酸(OA)生物合成的酶的大麻基因,这是一种以前未被发现的异戊二烯基转移酶(CsPT4)和大麻素合成酶。合成酶将大麻油酸(CBGA)转化为大麻素酸THCA和CBDA,其在暴露于热时分别脱羧成四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。

2月27日,国际顶级学术期刊《自然》在线发表了美国加州大学伯克利分校的合成生物学家们的最新研究成果:通过基因工程酵母,让其生产大麻的主要成分——让人兴奋的THC和非精神活性物质CBD,以及大麻这种植物天然所不含的一些新型大麻素。这种利用基因工程酵母生产大麻素的方法,与传统提取方法相比,不仅成本低廉,而且更安全和环保。

合成的CBD替代品比植物提取物更容易净化,消除了使用农田进行大麻栽培的需要,并且可以避免与大麻相关产品的法律并发症。这项工作最近发表在科学报告杂志上。

加利福尼亚大学伯克利分校的合成生物学家设计了啤酒酵母来生产大麻的主要成分

“对消费者来说,好处是高质量、低成本的CBD和THC:你可以从酵母中得到你想要的东西。”加州大学伯克利分校化学和生物分子工程教授、劳伦斯伯克利国家实验室的科学家Jay
Keasling说, “这是一种更安全、更环保的生产大麻素的方法。”

加州大学戴维斯分校化学系教授马克马斯卡尔说:它比CBD更安全,没有滥用潜力,也不需要培养大麻。加州大学戴维斯分校的Mascal实验室与英国雷丁大学的研究人员合作开展了这项工作

  • 改变思维的THC和非精神活性的CBD – 以及植物本身未发现的新型大麻素。

酵母仅需要糖类,是一种简单而廉价的生产纯大麻素的方法。而传统的方法,也就是从大麻植物的花蕾中提取纯大麻素的成本很高。

含有CBD的产品最近因其所谓的健康效应而受到欢迎,并且因为该化合物不会引起高浓度。CBD也被作为一种药物化合物进行研究,用于治疗焦虑,癫痫,青光眼和关节炎等疾病。但由于它来自大麻或大麻植物的提取物,CBD在某些州和联邦法律中存在法律问题。也可以将CBD化学转化为四氢大麻酚(THC),这是大麻中的一种令人陶醉的化合物。

只喂食糖,酵母是一种简单而廉价的方法来生产纯大麻素,如今从大麻植物大麻的芽中提取出来的代价很高。

此前有研究描述了在酵母中构建部分的大麻素生产线,但没有完整的过程。这项最新的研究首次“将所有的部分表现完整,而且是在一个细胞内完成,这一点非常棒。”加拿大蒙特利尔Hyasynth
Bio公司首席执行官Kevin Chen如此评价,有至少10家公司在跟Hyasynth
Bio公司一样致力于开发能够生产大麻类的工程酵母、细菌和藻类。

8,9-二氢大麻酚(H2CBD)是具有与CBD类似结构的合成分子。Mascal的实验室开发了一种简单的方法,可以从市售化学品中廉价地合成H2CBD。与CBD不同,没有办法将H2CBD转化为令人陶醉的THC,他说。

8455新澳门路线网址 ,对于消费者来说,好处是高质量,低成本的CBD和THC:你可以得到你想要的酵母,加州大学伯克利分校化学和生物分子工程和生物工程教授,以及一位教师科学家Jay
Keasling说。劳伦斯伯克利国家实验室。这是一种更安全,更环保的生产大麻素的方法。

目前,美国食品药物管理局已批准含有THC的药物用于减少化疗后的恶心和改善艾滋病患者的食欲。CBD则被越来越多地用于化妆品,也就是所谓的药妆品,并已被批准用于治疗儿童癫痫发作。它正在作为一种治疗包括焦虑、帕金森病和慢性疼痛在内的多种疾病的疗法进行研究。

大麻和CBD的一个重要医疗用途是治疗癫痫。美国食品和药物管理局已经批准了草药CBD的提取物用于治疗一些癫痫发作,并且动物研究也有强有力的证据。

大麻及其提取物,包括高诱导性四氢大麻酚或四氢大麻酚,现在在10个州和哥伦比亚特区是合法的,而娱乐性大麻

然而,对大麻中100多种其他化学物质的医学研究一直很困难,这些化学物质的含量通常很低,很难从大麻中提取出来。研究团队认为,例如酵母这样更便宜、更纯的来源,可以使这类研究更容易。实际上,酵母已经可以生产包括人类生长激素、胰岛素、凝血因子等药物。最近,酵母还可以产生吗啡和其他阿片类药物,但目前还没有上市。

研究人员在诱导性癫痫发作的大鼠中测试了针对草药CBD的合成H2CBD。发现H2CBD和CBD对于减少癫痫发作的频率和严重程度同样有效。

  • 作为食品吸食,囤积或消费 –
    是一项价值数十亿美元的全国性企业。美国食品和药物管理局已经批准含有THC的药物,以减少化疗后的恶心,并改善艾滋病患者的食欲。

研究团队修改了酿酒酵母中的几个基因,并从5种细菌和大麻中引入了其他基因。他们总共进行了16次基因改造,将半乳糖转化为THC或CBD的非活性形式,随后加热这些大麻素将它们转化为活性物质。研究小组获得的THC含量约为每升8毫克,CBD含量更低些。

Mascal正与加州大学戴维斯分校医学院的同事合作,开展更多动物研究,目标是尽快进入临床试验阶段。加州大学戴维斯分校已经申请了关于H2CBD及其类似物的反缉使用的临时专利,并且Mascal已经成立了一家公司Syncanica,以继续开发。

CBD或大麻二酚越来越多地用于化妆品 – 所谓的药妆品 –
并已被批准用于治疗儿童癫痫发作。它正在被研究用于治疗多种疾病,包括焦虑症,帕金森病和慢性疼痛。

他们还使酵母产生了另外两种天然大麻素,CBDV 和THCV
,这两种物质的作用尚不清楚。

但是对大麻中100多种其他化学物质的医学研究一直很困难,因为化学物质的含量很少,很难从植物中提取。廉价,纯净的来源

令人惊讶的是,研究团队还能改造他们的酵母菌,将各种脂肪酸转化成自然界中不存在的大麻素。筛选这些化合物的治疗特性是具备可行性的,如果有任何希望都可以申请专利,因为它们不是自然产生的。研究团队认为,新产生的大麻素可能有助于建立制药公司的兴趣,这些公司此前很少积极探索大麻类药物。

  • 如酵母 – 可以使这些研究更容易。

他们最后总结表示,这些研究结果为大规模生产天然和合成大麻素用作处方药奠定了基础,有望增强对这些化合物的药理学研究。

此外,他补充说,基于新型大麻素的新疗法的可能性:几乎不可能从植物中获得的稀有大麻素,或者从植物中无法获得的非天然大麻素。

Keasling强调,“基于新型大麻素的新疗法也是有可能的:其中包括很难从植物中获取的罕见大麻素,以及不可能从植物中获得的非天然大麻素。”

伯克利的Philomathia替代能源基金会主席Keasling及其同事将于2月27日在Nature杂志上发表他们的报告。

值得注意的是,目前,大麻及其提取物在美国的10个州及哥伦比亚特区是合法的,而娱乐性大麻——吸烟、蒸发或在食用产品中消费——在美国是一项数十亿美元的全国性业务。

将化学途径插入酵母中

Keasling已于2015年在加州成立了Demetrix公司,该公司目前从加州大学伯克利分校使用授权使用酵母产生大麻素的技术。

大麻素加入了许多其他现在在酵母中生产的化学物质和药物,包括人体生长激素,胰岛素,血液凝固因子,以及最近市场上还没有的吗啡和其他阿片类药物。

“经济前景看起来真的很好。”
Keasling说,“成本是有竞争力的,或者说比从植物中提取大麻素的成本更低。生产商也不必担心过程中产生杂质污染,例如,CBD中的THC,这种物质会让你感到兴奋。”

作为合成生物学的先驱之一,Keasling长期以来一直寻求将酵母和细菌作为绿色药物工厂,消除化学工业中常见的昂贵的合成或萃取过程以及经常有毒或对环境有害的化学副产品。

不过,加州卡尔斯巴德Librede公司的首席执行官Jason
Poulos表示,要想与天然植物提取的大麻素竞争,上述大麻素产量至少需要提高100倍。Librede公司拥有从酵母中提取大麻素的工艺的首个专利。

大麻种植是能源密集型和环境破坏性产业的一个主要例子。加利福尼亚西北部的农场污染了农药和肥料径流,并帮助排放流域,因为大麻植物需要大量的水。非法的种植导致了明显的侵蚀和侵蚀。

作为合成生物学的先驱之一,Keasling长期以来一直致力于将酵母菌和细菌开发为“绿色”制药厂,以消除化学工业中常见的昂贵的合成或提取过程,以及通常有毒或有害环境的化学副产品。

在通风扇下生长灯的室内栽培使用了大量的能源,占每年电力消耗的比例越来越大。一项研究估计,加州的大麻产业占该州用电量的3%。室内生长导致一些城市停电,能源消耗可以使一磅杂草的价格增加1000美元以上。

Keasling认为,大麻种植是能源密集型和环境破坏型产业的典型例子。美国加州西北部的农场用的杀虫剂和化肥污染了溪流,非法种植还导致了砍伐。室内种植的通风机和种植灯则需要消耗大量的能源,占全年电力消耗的比例越来越大。一项研究估计,加州大麻产业占该州电力使用量的3%,室内种植已经导致一些城市停电。

因此,Keasling有兴趣找到一种绿色方式来生产大麻中的活性化学物质。

因此,Keasling对寻找一种“绿色”的方法来生产大麻中的活性化学物质很感兴趣。

这是一项有趣的科学挑战,他承认,这与他和他的团队在酵母中成功克服的其他挑战类似:生产抗疟药物,青蒿素;将植物废物转化为生物燃料;合成食品和化妆品行业的香精和香料以及制造新材料的化学中间体。但是当你读到患有癫痫发作并得到CBD帮助的患者的病例,特别是儿童时,你会发现这些分子有一些价值,而在酵母中生产大麻素真的很棒。

“这是一项有趣的科学挑战。”他表示,这与他在酵母领域成功克服的其他挑战类似。2006年,Keasling培育出世界上第一株生产抗疟药物青蒿酸的酵母工程菌。他还通过改造酵母,将植物废料转化为生物燃料,为食品和化妆品工业以及制造新材料的化学中间体合成风味和气味。

根据美国缉毒局的批准和监督 – 根据联邦法律,大麻仍然是非法的 –
伯克利博士后小罗和参与该项目的研究生迈克尔雷特开始在酵母中组装一系列化学步骤进行生产,最初,所有大麻素的母亲,CBGA(cannabigerolic
acid)。在大麻和酵母中,化学反应涉及化合物的酸形式:CBGA及其衍生物,THCA和CBDA。当暴露在光和热下时,它们很容易转化为CBG,THC和CBD。

“但当你看到一些癫痫患者,尤其是儿童,在使用CBD时获得一些帮助,你就会意识到这些分子有一定的价值,而在酵母中产生大麻素可能真的很棒。”Keasling表示。

将酵母变成化学工厂需要选择它们的新陈代谢,以便不用将糖转化为酒精,例如,酵母将糖转化为其他化学物质,然后通过添加酶进行改性以产生新产品,例如THC,即酵母分泌到它们周围的液体中。研究人员最终在酵母中插入了十几个基因,其中许多是大麻植物用来合成大麻素的基因拷贝。

然而,一步证明是Keasling集团和竞争团体的障碍:在大麻植物中制造CBGA的关键化学步骤的酶在酵母中不起作用。

Berkeley博士后Leo dEspaux和研究生Jeff
Wong不再设计不同的合成途径,而是回到植物本身并分离出第二种酶,异戊二烯转移酶,它做同样的事情,并将其粘在酵母中。

这就像流氓一样,凯斯林说。

一旦他们有酵母生产CBGA,他们添加另一种酶将CBGA转化为THCA和一种不同的酶,以创建通往CBDA的途径。Keasling说,尽管酵母生产的产品主要是THC或CBD,但每种产品仍必须与其他少量存在的化学品分开。

他们还添加了酵素,使酵母产生另外两种天然大麻素,CBDV(大麻二呋喃)和THCV(四氢大麻素),其效果尚不清楚。

令人惊讶的是,小州和迈克尔发现,在酵母中制造CBGA所涉及的酶促步骤足够灵活,可以接受各种起始化学品

  • 不同的脂肪酸代替大麻植物使用的脂肪酸,己酸 –
    产生大麻素,在植物本身不存在。他们还让酵母将化学物质加入到大麻素中,以后可以在实验室中进行化学改变,从而创造了另一种生产前所未有但可能具有医学用途的大麻素的途径。

Keasling随后成立了加利福尼亚州Emeryville的公司Demetrix
Inc.,后来Espaux和Wong加入该公司,该公司授权Berkeley的技术使用酵母发酵来制造大麻素。

经济学看起来非常好,基斯林说。成本具有竞争力或优于植物衍生的大麻素。制造商不必担心污染

  • 例如,CBD中的THC – 会让你感到高涨。

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