某些抗抑郁药可以为多种传染病提供治疗

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传统理论认为:-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药,能和静止期杀菌药物氨基糖苷类联用,但不宜与快速抑菌药如大环内酯类抗菌药物联用,两者联用会减弱-内酰胺类抗菌药物的杀菌效果。但是,近年来大量实验研究及临床实践证明:两类药物联用并无拮抗作用,会产生协同互补的效果。

非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis
NGU):是指通过性交传染的一种尿道炎,尿道炎症状明显,但尿道分泌物中查不到淋球菌。

根据弗吉尼亚联邦大学医学院的研究人员和其他机构的合作者的研究,一些抗抑郁药可能被用于治疗由细胞内细菌引起的各种疾病。

8455线路检测,一、联合用药的理论基础

一、病原学

发表在4月印刷版生命科学联盟上的研究表明,称为FIASMA的抗抑郁药物,包括地昔帕明,阿米替林和去甲替林,可阻止组织细胞培养和动物模型中四种不同的细胞内细菌病原体的生长或杀死。

1、体内分布不同

南京军区福州总医院泌尿外科郑凯

由细胞内细菌引起的疾病的抗生素选择受到限制,因为许多这些药物无法穿透我们的细胞膜。本质上,细菌受到保护,该研究的领导者,VCU部门教授Jason
Carlyon博士说。微生物学和免疫学。

-内酰胺类抗生素,如头孢呋辛的组织浓度低于血药浓度;而大环内酯类抗生素,如阿奇霉素的组织浓度远高于血浆浓度。

NGH最常见的病原体是沙眼衣原体,其次是支原体、阴道毛滴虫、白色念珠菌和单纯疱疹病毒等。

四环素抗生素最常用于治疗细胞内细菌感染,因为它们可以穿过细胞膜到达微生物。然而,四环素类药物可能会引起一些患者的过敏反应,医生建议不要使用孕妇和儿童因不良副作用而使用它们。另外,已经报道了一些细胞内细菌的抗生素抗性。

2、作用部位不同

据美国CDC报道,NGU患者中:

对于禁用四环素的患者,有一类药物治疗此类疾病将非常有益,Carlyon说。这些药物可以提供抗生素的替代品,甚至可以与它们联合使用,作为治疗通常需要长期抗生素治疗的感染的增强方法,例如由肺炎衣原体和Coxiella
burnetti引起的那些。

-内酰胺类抗生素进入细胞内的较少,主要在细胞外液中发挥抗菌活性,一般不适用于杀灭细胞内的细菌;而大环内酯类抗生素在各类细胞内都有明显蓄积,可用于杀灭细胞内的细菌。

25%~50%的病例由沙眼衣原体(Chlamydia trochomatis CT)引起

来自VCU,印第安纳大学医学中心,内布拉斯加大学医学中心,阿肯色大学医学院和南佛罗里达大学的研究人员团队,包括Carlyon和主要作者Chelsea
Cockburn,MD-Ph.D.候选人,是第一个研究FIASMA详细靶向多种细胞内细菌的机制。

例如,阿奇霉素能以高于细胞外20~30倍的浓度,在巨噬细胞内聚集,待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来,对感染部位的治疗十分有利。

20%~40%的病例由解脲支原体(Ureaplasma urealyticum UU)引起

科学家测试了四种导致人粒细胞无形体病的细菌的FIASMA易感性,这是一种蜱传疾病,可以攻击称为中性粒细胞的白细胞,对免疫受损的个体可能是致命的;Q热,一种使人衰弱的肺炎疾病;和两个衣原体感染。

因此,两类药物作用部位不同,药物间发生拮抗作用的可能性较小。

2%~5%的病例由阴道毛滴虫引起

FIASMA最终破坏了胆固醇,这是许多细胞内病原体利用的关键营养素,细胞内的交通改变了细菌对脂质的利用。研究人员首先通过阻止组织培养和小鼠的无形体病来证明FIASMA治疗效果。接下来,他们扩展了他们的观察结果,以证明FIASMA治疗杀死了Q热病药物Coxiella
burnetii,并部分抑制了细胞培养中的衣原体感染。

3、抗菌谱不同

单纯疱疹病毒偶尔是NGU的病因

由于FIASMA影响胆固醇在细胞内的运输,胆固醇在我们生物学的许多方面发挥作用,它们已被用于治疗各种疾病和疾病,Carlyon说。

临床感染经常为两种或两种以上细菌合并感染。-内酰胺类抗生素对G+菌、G-菌及部分厌氧菌有抗菌作用,而大环内酯类抗生素除对大部分G+菌、部分G-菌有抗菌作用外,尚对螺旋体、支原体、非典型分支杆菌、军团菌等非典型病原体也有良好效果。因此两类抗生素联用可扩大抗菌谱。

尚有少数病例病因目前尚不明了

他补充说,FIASMAs对细胞内胆固醇的影响最终会绕过直接靶向细菌的需要。

4、大环内酯类有免疫调节作用

衣原体

这项研究令人兴奋的是,我们评估的这类药物是针对我们调节胆固醇而不是细菌的细胞中的一种酶,Carlyon说。我并不认为病原体能够对这种治疗产生抗药性,因为它针对的是它们非常需要在体内生长和存活的宿主途径。

大环内酯类抗生素与免疫系统存在协同关系,具有促进细胞免疫的功能,如促进网状内皮细胞增生,增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬等。

衣原体广泛寄生于人类、哺乳动物及鸟类,仅少数致病,其中引起人类疾病的有沙眼衣原体(C.trachomatis)、肺炎衣原体(C.pncumoniae)和鹦鹉热衣原体(C.Psittaci)。

大环内酯类抗生素还具有一定的抗炎作用,如降低中性粒细胞数量及活性、抑制转录因子活化等抗炎特性,并越来越多的应用于慢性呼吸道感染,特别是弥漫性细支气管炎、哮喘、慢性鼻窦炎等疾病的治疗。

衣原体对热敏感56℃-60℃仅能存活5-10分钟,在-70℃可保存数年。

5、两类抗生素的给药剂量不同

0.1%甲醛或0.5%石炭酸可将衣原体在短期内杀死,75%乙醇在半分钟内即可将衣原体杀死。

动物试验证实,当青霉素剂量达到对机体具有完全保护作用的水平时,对其他药物的快效抑菌剂活性的影响即不会出现。临床上-内酰胺类用药量较大,与大环内酯类合用时,一般不会发生拮抗作用。

支原体

二、联合用药的循证学依据

支原体(Mycoplasma)广泛分布于自然界,有80余种,与人类有关的支原体有肺炎支原体(M.pneumonie,Mp)、人型支原体(M.hominis,Mh)、解脲支原体(Ureaplasma
urealyticum,Uu)和生殖支原体(M.genitalium,Mg),前者引起肺炎,后者引起泌尿生殖系统感染。

孙寅田等系统评价了13项、1238例社区获得性肺炎患者,单用-内酰胺类和联合应用-内酰胺类与大环内酯类抗生素的疗效,结果显示联合治疗组疗效优于单用组;在安全性方面两组无统计学意义。

支原体是一类能通过细菌滤器,没有细胞壁及前体,形态呈多形性,属于软皮体纲的一种原核微生物,支原体大小0.2-2.3um,是目前所知能在无生命培养基中生长繁殖的最小微生物。

Ambroggio等系统评价了20743例儿童社区获得性肺炎,单独使用-内酰胺类和联合应用-内酰胺类与大环内酯类的疗效,结果显示-内酰胺类联合大环内酯类组住院时间短于单用-内酰胺类组。

生殖支原体是新近被发现的支原体,是泌尿道和生殖道感染的病原体之一。

Garcia等对1391例社区获得性肺炎患者进行研究,发现单独使用-内酰胺类的患者死亡率是-内酰胺类联合大环内酯类的2倍。

支原体对热抵抗力与细菌相似,如45℃15-30分钟或55℃5-15分钟即被杀死。

三、联合用药的适应症

用石炭酸或来苏尔易将其杀死。

两类抗生素联合应用,应严格掌握适应证,应尽量根据细菌培养和药敏试验的结果来选择抗生素,以免产生耐药菌增多、毒副反应增加、二重感染等不良后果。

二、传染与流行

1、社区获得性肺炎

几乎所有沙眼衣原体感染都是性传播的。

社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。

出生时通过感染产道接触衣原体的婴儿。亦可获致感染,发生多种病变,包括结膜炎和肺炎。

血清流行病学调查显示,肺炎衣原体是继肺炎链球菌和流感嗜血杆菌之后引起CAP的主要病原体。因此,国内外指南几乎都在经验性治疗社区获得性肺炎中提到了联合应用-内酰胺类和大环内酯类药物治疗CAP,以扩展对常见病原体的覆盖面。

生殖道衣原体感染主要是由D~K等血清型所致。

在CAP经验治疗中,如果不能排除肺炎支原体或肺炎衣原体感染的可能性,则治疗方案中应包括大环内酯类,及早诊断和加用大环内酯类,对改善预后非常重要。

NGU现已成为欧美各国最常见的性传播疾病之一,我国近年来病例数也不断增加。

2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》有关不同人群社区获得性肺炎初始经验治疗:

三、发病机理与免疫反应

2、慢性阻塞性肺病

衣原体感染的疾病过程和临床表现,可能就是衣原体复制的组织损害和衣原体激起的炎症反应以及宿主细胞破坏的坏死物质等产生的综合影响。

流行病学调查显示,COPD主要病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、病毒,其他少见菌包括副流感杆菌、链球菌及假单胞菌等。军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体在COPD发病中也具有一定作用,且有增多趋势。

支原体不侵入组织和血液,只能粘附在呼吸道和泌尿生殖道的上皮细胞表面的受体上。支原体粘附后,可引起细胞损伤,表现为从细胞膜获得脂质和胆固醇,引起细胞膜损伤。

前瞻性研究结果显示,给予大环内酯类抗生素治疗,可以缩短COPD急性期,并减少急性恶化的频度,还可以减少病毒在呼吸道的黏附及减轻肺组织纤维化的作用。

◆ 支原体放出有毒代谢产物,

3、铜绿假单胞菌生物被膜相关感染

◇ 如溶神经支原体能产生神经毒素,引起细胞膜损伤。

细菌常常通过分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等,形成一种黏糊状的膜样物,使细菌相互粘连并将其自身缠绕其中。在医学材料和被感染的器官组织表面均发现有生物被膜的存在。

◇ 解脲支原体有尿素酶,可以水解尿素产生大量氨,对细胞有毒害作用。

生物被膜可以阻止抗菌药物进入细菌体内,常导致抗感染治疗失败。多项研究证明,大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,有利于-内酰胺类抗生素渗透。

◆ 此外,支原体还可粘附于红细胞、巨噬细胞和精子表面。

4、幽门螺旋杆菌感染

◇解脲支原体粘附于精子表面后,可阻碍精子运动,其产生的神经氨酸酶样物质可干扰精子与卵子的结合,引起不育与不孕。

克拉霉素+阿莫西林+质子泵抑制剂,是目前公认的幽门螺杆菌根除的首选方案,HP的根除率可达85%以上。

四、衣原体在泌尿生殖道疾病中的作用

其中,克拉霉素口服吸收快、血药浓度高,可有效清除幽门螺旋杆菌,是大环内酯类中对幽门螺旋杆菌作用最强的品种。

沙眼衣原体性尿道感染无症状者比淋菌性尿道感染更为常见,如有症状,亦常较轻。

总之,两类药物联合应用是合理的,但应该严格限制在特定条件下,不应常规使用,防止滥用。滥用不仅是一种浪费,而且可带来细菌耐药和二重感染等问题。

■ 性事活跃的青年男子中急性附睾炎,70%以上皆为衣原体感染。


而35岁以上附睾炎的病人一般皆为革兰阴性细菌感染,并有泌尿系疾病或器械操作史。

■ 沙眼衣原体在非细菌性前列腺炎中的作用目前仍有争议。


Reiter综合征(尿道炎、结膜炎、关节炎和典型皮肤粘膜损害)以及反应性腱鞘炎或关节炎而无其他Reiter综合征表现,与沙眼衣原体生殖器感染有关。

■ 沙眼衣原体可致子宫颈炎和子宫内膜炎,亦可引起前庭大腺导管感染。

■ 急性输卵管炎中由沙眼衣原体所致比率,因地区和研究群体而异。


衣原体感染与肝周炎(Fitz-Hugh-Curtis综合征)的关系,可能比淋球菌更为密切。

五、支原体在泌尿生殖道疾病中的作用

◆支原体在非淋菌性尿道炎中的作用仍有争议。

◆虽然研究资料表明脲原体可引起非淋菌性尿道炎,但在正常人群中存在脲原体的移出。

◆生殖支原体和脲原体相比,这种支原体显示与急性非淋菌性尿道炎有更强的关联。

◆研究表明生殖器的支原体在真性慢性前列腺炎中的作用是极小的。

◆已有某些证据表明人型支原体可能是女性盆腔炎性疾病的病因。

◆据报告脲原体可减低精子的运动力和数目,并和精子的异常外观有关。

◆支原体和HIV感染及AIDS的关系

在80年代后期,美国的一些研究者在AIDS病人的器官和组织中培养出发酵支原体,研究发现支原体在细胞培养中能增强HIV的复制,可引起细胞死亡。

六、临床表现

NGU好发于青年性旺盛时期,潜伏期可由数天至数月,但多数为1~3周。

男性NGU

症状与淋菌性尿道炎相似,但程度较轻,可有尿道刺痒,烧灼感和排尿疼痛,少数有尿频。

尿道口轻度红肿,分泌物稀薄、量少,为浆液性或脓性,多需用手挤压尿道才见分泌物溢出。

长时间不排尿或晨起首次排尿前有时能见到逸出尿道口的分泌物污染内裤,结成粘糊状可封住尿道口。

附睾炎是男性NGU的主要并发症,主要症状是附睾肿大、发硬且有触痛,睾丸可出现疼痛、触痛、阴囊水肿和输精管变粗等。

从附睾中抽取液体,有时可分离到衣原体。

临床上常可见到附睾炎和尿道炎同时存在,还可并发前列腺炎。

女性NGU

女性NGU的临床特点是症状不明显或无症状,当引起尿道炎时,约有50%的病人有尿频和排尿困难,但无尿痛症状或仅有很轻微的尿痛,可有少量的尿道分泌物。

若感染主要在宫颈时,则表现为宫颈粘液脓性分泌物,宫颈水肿、充血和易出血。

可有阴道及外阴搔痒,下腹部不适等症状。

未治疗的宫颈衣原体感染可持续一年或更长时间。

主要并发症为急性输卵管炎。

急性期可有寒战、高热和下腹痛,可有骶部酸痛,并向大腿部放射。

妇科检查宫颈可有推举痛。

子宫一侧可有明显压痛和反跳痛,约25%患者可扪及增粗的输卵管和附件的炎性肿块。

慢性输卵管炎表现为下腹部隐痛、腰痛、月经异常及不孕症等。

此外,衣原体感染还可导致异位妊娠、不育、流产、宫内死胎及新生儿死亡。

七、病原体检测

标本的采集

男性病人取材时要将拭子深入尿道2~4cm。取宫颈标本时,应先用一个拭子将宫颈口揩干净,再用另一个拭子或细胞刷插入宫颈内1~1.5cm,用力转动以获取细胞。采集标本时应避免接触抗菌剂、镇痛药或润滑剂。

衣原体检测


细胞培养仍是检查沙眼衣原体的金标准。但费用高,技术难度大,难以在临床广泛应用。

● 非培养诊断试验是近年来的研究热点:

◆最先应用的是抗原检测法,一般为衣原体脂多糖及外膜主蛋白;

◆检查生殖器标本中衣原体的原体,应用较多的是DFA和酶免疫检查。


LCR和PCR是新近开发的沙眼衣原体核酸扩增检查法,检查的是沙眼衣原体质粒的核苷酸序列,用于子宫颈以及男子尿道和尿标本的检查,敏感性保持在99%以上。

● 转录扩增法,扩增衣原体核糖体RNA,检测的则是核糖体RNA序列。

这些试验的检测下限是1~10个原生小体(EIA是10,000原体)。


为了确定这些扩增法的特异性,除细胞培养外,又有一项新的扩大的金标准,已被广泛认可和应用,即要求对培养阴性而扩增法阳性的标本进行再评估。由于已有3种扩增法可选,故可以另一类似方法来验证一种扩增法。

●血清学检查尚未广泛用于生殖道衣原体感染的诊断。这是由于在高危人群中沙眼衣原体抗体基础检出率甚高,常达受检者的45%~60%。培养阴性且无症状者血清阳性,也许反映既往感染。此外肺炎衣原体所致交叉抗体,亦可干扰血清学诊断。

支原体检测


支原体可以在人工培养基中生长,由于脲原体具有能将尿素分解为氨的脲酶,可使培养基的颜色从黄色变为粉红色。


在琼脂培养基中,人型支原体具有”煎鸡蛋”的典型表现,直径达200-300um;生殖支原体菌落一般更小,许多没有典型的表现。脲原体的菌落最小,直径10~30um,一般没有”煎鸡蛋”的形态。


用PCR技术检测人脲原体、生殖支原体和发酵支原体的DNA具有相当的诊断价值,但难以获得定量结果,且不能评估抗生素的敏感性和其他生物学的特征。


很多血清学试验已用于检测支原体抗体,其中补体结合试验,由于缺乏敏感性和特异性。


间接免疫荧光试验用于检测生殖器支原体抗体具有快速、可复制、敏感和特异的优点,它与肺炎支原体的交叉反应性较之在其他一些方法中见到的要少。

八、诊断

病史:有婚外性接触史或配偶感染史,通常潜伏期1~3周。

有NGU的症状和体征

实验室检查:


尿道或宫颈分泌物涂片未见细胞内革兰氏染色阴性双球菌,培养亦无淋球菌生长。


男性尿道分泌物涂片可见到多形核白细胞,在油镜视野下平均每视野中多形核白细胞>4个为阳性。晨尿沉淀的高倍镜视野下每视野平均有多于15个多形核白细胞有诊断意义。或男性病人<60岁,无肾脏疾病或膀胱感染,无前列腺炎或尿路机械损伤,但尿白细胞酯酶试验阳性。


女性宫颈粘液脓性分泌物在油镜视野下平均每视野中多形核白细胞>10个为阳性。

● 衣原体或支原体检查阳性。

鉴别诊断

主要与淋菌性尿道炎鉴别:

淋病

非淋

潜伏期

3~5天

1~3周

尿痛和排尿困难

多见

轻或无

全身症状

偶见

尿道分泌物

量多呈脓性

量少或无,多为浆液或粘液脓性,较稀薄

细胞内G球菌

病原体培养

淋球菌

衣原体或支原体、白色念珠菌、滴虫等

九、治疗

治疗方案

成人:

  1. 四环素类: 强力霉素100mg Bid×7天;

或美满霉素100mg Bid×10天。

  1. 大环内酯类:阿齐霉素1g单剂口服;

或红霉素0.5qid×7-11天;

或 罗红霉素0.15Bid×7天

  1. 氟喹诺酮类:氧氟沙星0.3Bid×7~14天;

或司巴沙星0.2qd×7天。

婴幼儿和儿童治疗:

1.新生儿眼结膜炎:红霉素干糖浆30~50mg/kg/日,分4次口服,连服2周,如有效再延长1~2周。

2.新生儿肺炎:红霉素干糖浆50mg/kg/日,分4次口服,至少3周,直到治愈。

3.儿童:体重<45kg,红霉素50mg/kg/日,分4次口服,连服2周。

体重≥45kg,治疗方案同成年人。

治疗注意事项

◆对组织培养中沙眼衣原体的最有效药物是利福平和四环素,其次为大环内酯类、磺胺药、某些氟喹诺酮类和克林霉素。与淋球菌不同,衣原体尚未发现明显抗药性。

◆环丙沙星治疗失利较多,故不宜用于NGU的治疗。

◆约15%的脲原体对四环素耐药,约40%耐四环素的菌株对红霉素呈现交叉耐药性。对抗耐四环素的菌株,应使用抗这种微生物的抗生素–克林霉素或喹诺酮类药物司巴沙星(sparfloxacin)。

◆生殖支原体感染可引起持续性或复发性尿道炎,治疗需采用四环素或大环内酯类长期治疗。

◆孕妇禁用四环素、氟喹诺酮类药,可用红霉素治疗。

判愈标准

治疗结束后一周应随访复查;

治愈标准是:

症状消失,

尿道分泌物涂片在油镜下,多形核白细胞≤4个,

病原体检查阴性。

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