8455澳门游戏id=”hi-170332″>第二节 肿瘤发病的遗传机理

肿瘤遗传学(cancer genetics)
遗传学和肿瘤学之间的边缘学科,着重钻研恶性肿瘤(癌)的发生与遗传和环境间的关系。肿瘤遗传学主要包括三方面的研究内容:①恶性肿瘤易患性的遗传背
景;②遗传物质的变化或遗传信息表示的异常同恶性肿瘤发生的关系;③以遗传学的办法分析环境中导致恶性肿瘤发生的因素。肿瘤遗传学的研究不仅可以为肿瘤的
发生提供理论基础,也可以为恶性肿瘤的诊断和防治提供线索。

很久以前已注意到,几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,且被认为是癌细胞的特征。自1960年在慢性粒细胞白血病患者发现了Ph染色体后,对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支,即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系,同时把获得的知识用于临床,如通过染色体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导治疗。

肿瘤可以看作是在个体遗传素质的基础上,尤其是在个体对肿瘤的遗传易感性基础上,致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传得来,而是在体细胞中新发生的基因突变所致。发生突变的癌前细胞在一些促癌因素的作用下发展为肿瘤。因此,有人认为,多数为肿瘤可看成是一种体细胞遗传病。

简史
早在1866年法国外科医生P.P.布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其他癌症患者多人,这种癌症在一个家系中的聚集现象
可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了人们对恶性肿瘤的遗传背景的注重。1960年美国医学家P.C.诺埃尔和D.A.亨格福德在慢性粒
细胞白血病患者的骨髓细胞中发现一个特异的端着丝粒小染色体,被定名为费城1号染色体(Ph1染色体),这种标记染色体的发现启发人们用细胞遗传学的方法
探寻恶性肿瘤和染色体畸变的关系。70年代初美国生化遗传学家A.G.克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说,认为恶性肿瘤必须经过两次突变才能形成。
在此基础上,1976年H.L.林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》专著。80年代初,重组DNA技术和哺乳动物细胞体外转化技术的应
用,导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐明,使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。

一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常,这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞,即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中,因此这些细胞的核型常常不完全相同,而且在同一肿瘤的发展过程中,核型也可以不演变。一些染色体畸变致死性的,而另一些畸变却能使细胞获得生长优势,因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势,逐渐形成占主导地位的细胞群体,即干系。干系的染色体数称为众数。干系以外有时还有非主导细胞系,称为旁系。然而由于条件改变,旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系,有的则可以有两个或两个以上的干系。

在自然界,基因突变是经常发生的,突变如果发生在与细胞增殖有关的基因,就可能导致细胞摆脱正常的生长控制,表现出恶性细胞的表型性状。

研究方法
系谱调查癌家族的系谱调查较难进行。最闻名的是G家族的调查资料,从1895年发现这个家族高发腺癌(子宫和结肠腺癌),到1913年才首次报告了这个家
系,经过80多年共五次系谱调查,直到1976年这一家族几个支系已延续了七个世代共842个成员,从调查结果中得到了腺癌在这个家族中的遗传规律和特
征。在此期间也相继报道了其他癌家族。

1.肿瘤的染色体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞,肿瘤细胞多数为非整倍体。非整倍体有两种情况:①染色体虽然不是46但在46上下,比46多的称超二倍体,比46少的称亚二倍体。瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数成倍地增加称为高异倍性,但通常不是完整的倍数,故称为高异倍性。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下,或在3-4倍数之间,而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

许多致癌物都是致突变物。它们大多数能引起DNA的损伤。这些损伤可以修复,也可以导致细胞死亡。如果DNA的修复不正常,细胞虽可继续存活,但却成了潜在的癌细胞,例如在着色性干皮病时,细胞由于缺乏DNA修复酶,因而在DNA被紫外线损伤后不能正常切除修复,结果导致皮肤癌发生。

双生儿法双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境
因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也有一定困难,因为双生儿在人群中为数不多,而双生儿患癌者更少,但是双生儿法的研究可以提供珍贵的资
料。例如77对患白血病的双生儿中,单合子双生儿(MZ)患病的一致率很高,而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子双生儿(MZ)和双合子双生儿(DZ)之
间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于①可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判定遗传因素在各种肿瘤中的重要性;②可以利用
双生儿肿瘤发生的不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。

肿瘤染色体异常的另一个特点是,即使在一个肿瘤中,各瘤细胞的染色体也不完全相同,甚至差别较大,但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系,干系细胞的百分比并不固定。

肿瘤既然是体细胞突变的结果,则它就起源于单个突变细胞。许多肿瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶,就是肿瘤发生的单克隆学说的证据。

盛行病学调查不同肿瘤在不同的人种、不同的民族、不同的
地理环境的盛行病学调查是肿瘤遗传学研究中的常用方法。例如白种人中淋巴细胞白血病的发病率远较黄种人高;日本人患松果体瘤比其他民族高11~12倍;黑
人很少患睾丸癌、黑色素瘤和皮肤癌,但多发性骨髓瘤的发病率比白人高;中国人鼻咽癌的发病率远较世界上其他民族为高,特殊是广东籍汉族人。流行病学调查的
结果可以用来绘制各种肿瘤的地理分布图,为肿瘤遗传学的研究提供背景资料,其中移民的肿瘤发病率调查可以提供肿瘤的发生与遗传和环境关系的可靠依据。

图9-5 一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

两次突变说
一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来,为合子前突变,也可能发生在体细胞;第二次突变则均发生在体细胞本身,这就是两次突变说。两次突变说对一些遗传性肿瘤,如视网膜母细胞瘤的发生作出了合理解释。遗传型的视网膜母细胞瘤发病很早,并多双侧性或多发性。这是因为患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变,只需要在出生后某个视网膜母细胞再发后一次突变。就会转变成为肿瘤细胞,故较易表现为双侧性或多发性。非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个细胞在出生后积累两次突变,而且两次都发生在同座位,因而概率很小,因此发病较晚,不具有遗传性,并多为单侧性,但该座位如果已发生过一次突变,则较易发生第二次突变,这也是非遗传型肿瘤不是太少的原因。

细胞遗传学方法染色体畸变是恶性肿瘤细胞的重要细胞遗传
学特征,除常见的超二倍体、亚二倍体、多倍体等染色体数目改变外,还可见到各种类型的染色体结构异常。有些结构异常的染色体可以作为某种肿瘤的特征性染色
体,这种染色体称为标记染色体,如慢性粒细胞白血病的Ph1染色体、视网膜细胞瘤的13q-染色体、Burkitt淋巴瘤的14q+染色体和Wilm瘤的
11q-染色体等。此外,还可以通过肿瘤细胞染色体核型的统计分析和染色体的消长来察看肿瘤细胞系的演变。

2.肿瘤的染色体结构异常
在56种人数肿瘤中发现3152种染色体结构异常,包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体又称为标记染色体。标记染色体分为2种:一种是非特异性的,它只见于少数肿瘤细胞,对整个肿瘤来说不具有代表性;另一种是特异性的,它经常出现在某一类肿瘤,对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想,现将最重要的特异标记染色体介绍如下:

一些学者认为,体细胞癌变并不一定有基因结构的改变,当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变,而这些改变也能使与生长、分休有关的基因异常关闭或启动,此时,细胞也能转化为癌细胞,这一观点称为基因外调节学说。近年来对遗传印记的研究表明,基因的修饰如甲基化也能影响肿瘤有关基因的表达,从而促进细胞的转化。

免疫学方法
人类组织相溶性抗原(HLAt)和肿瘤的相关性常被应用于肿瘤遗传学的研究。例如鼻咽癌是一种与HLA抗原密切相关的肿瘤,A2-Bw46单倍型的个体患鼻咽癌的危险性大;All的个体患鼻咽癌的危险性小。
肿瘤的遗传背景
单基因遗传的肿瘤人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的。例如遗传性的视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性方式遗传的,这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双侧发生或多发性的。

Ph染色体:Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病血中有一个小于G组的染色体,由于首先在美国费城发现,故命名为Ph染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所致,后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break
point cluster
region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性,这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于:大约95%的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性,因此它可以作为诊断的依据,也可以用以区别临床上相似,但Ph为阴性的其它血液病。有时Ph先于临床症状出现,故又可用于早期诊断。此外,已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差,预后不佳。

二、癌基因

某些单基因遗传的综合征常和肿瘤的发生联系在一起。人类 3
000多种单基因的遗传性疾病中,有
240多种综合征都有不同程度的患肿瘤倾向,肿瘤是组成该综合征的一部分。这类单基因遗传病属遗传性癌前疾病,常被称为遗传性肿瘤综合征,大部分按常染色
体显性方式遗传,部分属常染色体隐性或X性连锁遗传,如家族性结肠息肉病、基底细胞痣综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征等。

14q+染色体:在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32),形成了8q-和14q+两个异常染色体。

与肿瘤发生相关的基因可分为两大类:一类称为癌基因,它们能促进细胞的生长和增殖;另一类称肿瘤抑制基因或抑癌基因,它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。这两类基因的作用正好相反。它们的异常,或增强细胞生长和增殖,或去除正常的生长抑制,结果都会导致肿瘤发生。

多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤,这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。例如多基因遗传的乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等,患者的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。

图9-6 Ph染色体示 9;22易位;→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

癌基因:在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段,称之为癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因,来自细胞的称为细胞癌基因或原癌基因,它们具有转化的潜能,可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的生物学意义。

染色体畸变与肿瘤先天性染色体异常疾病与恶性肿瘤的发生
也密切相关,例如先天愚型(唐氏综合征)患者易患白血病,克氏综合征常伴发男性乳腺癌,特纳氏综合征易发卵巢癌。此外,还有一些具有自发性染色体断裂和重
组为特征的常染色体隐性遗传疾病,如毛细血管扩张共济失调症、着色性干皮病、范可尼贫血和勃劳姆综合征等,这些患者极易发生皮肤癌、白血病和淋巴肉瘤。

图9-7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因,以后又发现了与之同源的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名,如见于猴肉瘤病毒的称为sis基因,见于鸟类髓细胞增多症病毒的称为myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因,它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞,引起后者恶性转化而证实。以后在其他许多肿瘤和白血病也证明了人癌基因的存在。

肿瘤发生的遗传机理
染色体不平衡假说认为染色体异常是癌变的原初变化,各种因素造成细胞的不对称分裂而使子细胞内遗传物质分布不平衡,从而影响基因的正常功能,是肿瘤发生的
原因。多年来肿瘤细胞遗传学的研究表示,除慢性粒细胞白血病的Ph1染色体等是特征性的染色体外,普通肿瘤细胞的染色体变化较大,在同一种肿瘤的不同细胞
系有不同的核型组成,但是通过同一肿瘤细胞大量显带核型分析,仍旧可以看到一些结构异常染色体在某种肿瘤内显现是非随机的。

除了上述两个高度特异性标记染色体外,其它尚有:脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失或整个22丢失;少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失。另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有,例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。

1.癌基因的功能和分类
已知的原癌基因已近100种,其中许多已定位不同的染色体区带。这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用;或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。因此,可以按原癌基因的产物将其分为若干类型。如以src为代表的酪氨酸激酶类,以ras
为代表的G蛋白类,以myc为代表的核蛋白类,以sis为代表的生长因子类,以reb为代表的生长因子受体类等。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要,但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制,当其发生突变或被异常激活时,产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常,就可能导致细胞发生恶性转化。

两次突变假说通过对视网膜母细胞瘤家系的调查和发病情况
的研究,A.G.克努森认为肿瘤可分为两种类型:一类是非遗传型肿瘤,这是由于体细胞连续发生两次突变而形成的;另一类为遗传型肿瘤,其中两次突变的前一
次是发生在患者亲代的生殖细胞中,后一次是发生在患者的体细胞中。第一次突变是肿瘤的始动过程,第二次突变是促进过程。两次突变假说已被不少学者接受并不
断地予以修改和补充,可用于解说各种遗传型和非遗传型肿瘤形成的机理。

表9-1一些肿瘤常见的染色体异常

表9-2 一些重要的癌基因

转化基因假说认为正常细胞转化为恶性细胞是由一种所谓转
化基因(Tr)所决定的,正常情况下转化基因被调节基因i+Tr所阻遏。i+Tr基因经突变成为突变型基因i0Tr。在纯合体i0Tr/i0Tr中Tr基
因消除阻遏而被激活,于是细胞发生恶性转化。转化基因假说可以看作是二次突变假说的补充和发展。

病名染色体异常慢性粒细胞白血病

癌基因来源染色体定位生化性质信号传导蛋白
ablAbelson鼠白血病病毒9q34蛋白激酶src鸡Rous肉瘤病毒20q12-13蛋白激酶trk人大肠癌1q32蛋白激酶H-rasHarvery大鼠肉瘤病毒11p15.5GTPaseN-ras各种人类肿瘤1p13GTPase分泌生长因子
sis猴肉瘤病毒22q12.3-13.1血小板生长因子β链生长因子细胞 表面受体 erb-A
17q21-22固醇受体核蛋白结合蛋白
myc鸡肉瘤8q24结合DNAN-myc人神经母细胞瘤2p24未知

癌基因假说从
80年代开始在人和动物细胞中发现与病毒癌基因同源的DNA顺序,称为原癌基因。这些基因在正常细胞中转录活性较低或虽有转录但对细胞无害。原癌基因被活
化成为癌基因后便大量地转录,或者发生突变后便转录出异常的产物,这两种情况都会导致细胞癌变。这方面的研究将为肿瘤发生的原因提供重要的理论依据并对防
治具有潜在的应用意义。

Burkitt淋巴瘤

2.癌基因的激活 癌基因可以通过多种方式被激活而过度表达。

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急性非淋巴细胞白血病

突变激活:体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因,产生异常的基因产物;也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此,突变激活又称为激活的质变模式。例如在膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC,使甘氨酸变为缬氨酸,结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因,后者编码一种膜蛋白,称为p21蛋白。

慢性淋巴细胞白血病

易位激活:易位导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9;22易位,形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。

急性淋巴细胞白血病

原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8号染色体易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近,易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制下。免疫球蛋白基因是一个活跃的基因,为了抵抗进入体内的各种抗原,它不断编码各种抗体蛋白,其启动子特别活跃,因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化,最终导致细胞恶变。

恶性淋巴瘤

癌基因扩增:原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体和染色体上的均染区
就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如,在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。

小细胞肺癌

三、肿瘤抑制基因

卵巢乳头状腺癌

肿瘤抑制基因又称为抑癌基因或抗癌基因。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时,细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。视网膜母细胞瘤的Rb基因就是一个典型的例子。遗传型视网膜母细胞瘤患者出生时Rb基因的一个等位基因由于生殖细胞突变而丧失功能,出生后如视网膜母细胞中另一个等位基因发生了体细胞突变,这个细胞就会转化为肿瘤细胞。现今在不少的肿瘤均已证实了相应的抑制基因的存在、缺失及其在肿瘤发病中的作用。这些肿瘤在临床上都呈染色体显性遗传方式,但从基因水平上看,它们都是隐性的,因两个等位基因均有突变才能使细胞恶性转化。

神经母细胞瘤

视网膜母细胞瘤基因定位于13号染色体1区4带,全长约200kb,有27个外显子,编码924个氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白),分子量为110kb,具有抑制肿瘤细胞增殖生长的作用。Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤,而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。

脑膜瘤

表9-3 肿瘤抑制基因及其产物

Wilms瘤

肿瘤抑制基因染色体定位基因产物及其功能基因异常引起的肿瘤遗传型散发型Rb113q14p110细胞周期调节视网膜母细胞瘤小细胞肺癌等WT111p13锌脂蛋白,结合DNAWillm瘤肺癌等p5317p13.1p53,细胞周期调节Li-Frameni综合征肺癌,乳腺癌等NF117p11.2GTP酶活化蛋白神经纤维病,Ⅰ型-DCC18q21参与细胞表面作用未知结肠直癌APC5q21
家族性腺瘤息肉 MCC5q21-22 家族性腺瘤息肉

睾丸癌

如果抑癌基因的纯合型丢失是基因缺失的结果,可以通过比较正常组织与癌组织有关DNA片段的杂合性丢失来证实。例如,正常组织的DNA等位片段与特定内切酶和特定的探针杂交后证明是杂合的,而癌组织的等位片段经证明是纯合的,表明抑癌基因发生了杂合丢失。

畸胎瘤Ph,即t(9;22)

然而并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧失才导致肿瘤发生。现知APC基因在这一过程中作用。同图可见,在肿瘤发生发展的过程中既有肿瘤抑制基因的丢失,也有癌基因的活化,而且不止一种。如结肠癌发生的过程中,就有多个基因的异常,其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等几个抑癌基因。这些改变中任何一种基因异常如果是遗传的,这就构成了肿瘤的家族性易感性的基础。

t(8;14),t(2;8),t(8;22)

图9-8 结肠癌发生的各个阶段和肿瘤相关基因的异常

+8;7q,5q或-5

恶性肿瘤的转移是一个复杂的过程,包括瘤细胞由原发肿瘤脱落,进入细胞外基质和血管或淋巴管,并在远处适宜的组织中生长。近年来的研究发现,存在着促进转移的转移基因和抑制转移的基因。

t(8;21),t(15;17),t(9;22)

1.转移基因
一些编码细胞表面受体的基因可能和瘤细胞的转移有关。例如整合素是一类细胞表面粘合受体,能识别细胞基质中的粘附蛋白,起着固定细胞抑制其迁移的作用。可以设想,这些受体基因的突变和失去功能将有利于瘤细胞的转移。

t(11;14),+12

瘤细胞的浸润能力与其分泌的能降解基质的蛋白有关,已知内糖苷酶和Ⅳ型胶原酶能降解基底膜中的相应成分,增加瘤细胞侵袭基底膜的能力。

t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)

最后,用许多癌基因ras、fos、mos、src,或突变了的肿瘤抑制基因如p53基因的片段转染培养中的细胞,都可提高这些细胞的浸润和转移能力。

t(8;14),t(4;11),+21

2.转移抑制基因
一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制具有促进转移的蛋白。例如金属蛋白组织抑制因子基因编码一种糖蛋白,能与转移密切有关的胶原酶结合,降低瘤细胞的侵袭和转移能力。

t(4;11),+12

在人和小鼠中已发现nm23基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。nm23基因编码一个17kd的蛋白质,基因在转移的乳腺癌中表达高,而在无转移的肿瘤中表达低,表明nm23是一个肿瘤转移抑制基因。至于它如何抑制肿瘤转移还有待阐明。

14q+,+12

除了肿瘤细胞外,受体细胞的一些基因在转移灶生成中也具有一定意义。由此可见转移基因、转移抑制基因与宿主有关基因在表达最终决定于肿瘤细胞的转移。

del(3)(p14-23)

综上所述,肿瘤的发生发展是一个复杂的生物学过程,它是细胞遗传物质异常的结果,同时也涉及机体的内环境中的各种因素,包括机体的免疫能力、各种生长因子和生物活性物质,而它们都是基因表达的结果,其中癌基因与抑癌基因的异常起着关键的作用。

t(6;14)

del或t(1;?)(p 32-36;?)

13q

-22,22q

11p

1(12p)

1(12p)

3.脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位。其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻,另一些与已知癌基因的部位一致或相邻,它们与肿瘤的关系尚待阐明。

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用,但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后,其作用机制才逐渐明确。

一、肿瘤的家族聚集现象

1.癌家族
癌家族是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高,发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传,以及某些肿瘤发病率很高等。Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。曾经报告过一个癌家族,经地70多年间的五次调查,有些支系已传至第七代,在842名后裔中共发现95名癌患者,其中患结肠腺癌和子宫内膜腺癌者占多数。这95人中有13人肿瘤为多发性,19人癌发生于40岁之前;95名患者中72人有双亲之一患癌,男性与女性各47和48人,接近1:1,符合常染色体显性遗传。

图9-1 癌家族G部分系谱图

2.家族性癌
家族性癌是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,例如,12%-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤通常是散发的,但一部分患者有明显的家族史。此外,患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3-4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚,但表明一些肿瘤家族聚集现象,或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

再者,在对77对患白血病的双生子调查中发现,同卵双生者发病一致率非常高;在另一调查中,20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。

二、肿瘤发病率的种族差异

某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。其它一些肿瘤类似情况。如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌;日本妇女患乳腺癌比白人少,但松果体瘤却比其它民族多10余倍。种族差异主要是遗传差异,这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。

三、遗传性肿瘤

一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的,亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染色体显性方式遗传,并有不同程度的恶变倾向,故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。

1.家族性结肠息肉
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,其中一些早晚将恶变。90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于5q21.

2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤,皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”,腋窝有广泛的雀斑,在少数患者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因,称为NF1基因,它定位于17q11.2,并已分离克隆。

此外,基底细胞痣综合征、恶性黑素瘤,为眼球视网膜的恶性肿瘤,多见于幼儿,大部分患者2岁前就诊,发病率为1:15000-28000。肿瘤的恶性程度很高,可随血循环转移,也能直接侵入颅内。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属遗传型,即由于父母患病或携带有突变基因,或父母的生殖细胞发生突变,在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因的突变。另约60%则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果,属非遗传型。遗传型患者常为双侧或多发肿瘤,平均发病年龄也较散发型者为早。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常,主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。

图9-2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

2.神经母细胞瘤
神经母细胞瘤也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,活婴中的发病率为1:10000。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤,如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。

3.Wilms瘤 Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr
oblastoma),是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤,约占全部肾肿瘤6%,活婴中的发病率约为1:10000,3/4的肿瘤均在4岁以前发病。也可分为遗传型和非遗传型,前者双侧性肿瘤较多,发病年龄较早,呈常染色体显性遗传,有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区(11p13)缺失,而在Wilms瘤细胞中也曾发现11p13的缺失。现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因,它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。

五、肿瘤的遗传易感性

以上列举的许多事实都说明肿瘤发病中遗传因素的存在,因此肿瘤可以认为是基因染色体异常引起的疾病,其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递,但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性,即易感基因,在个体易感染状态下如再发生体细胞突变,突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。

个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。虽然对这些“易感基因”及其如何发挥作用了解得还不很清楚,但有一些事例表明它们可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。

1.酶活性异常
酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活,例如芳烃羟化酶它能在体内活化许多致癌的多环芳烃,包括从吸烟获得的各种芳烃,从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性,并按常染色体显性遗传;另一方面酶的缺乏也可以导致对肿瘤的易感状态,例如着色性干皮病患者易患皮肤癌,这是由于DNA修复酶的缺陷导致细胞恶性变。

2.遗传性免疫缺陷
机休正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入,同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥,免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向,例如无丙球蛋白血症患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。

3.染色体病
先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人群高15-18倍。这两种疾病可能有共同的发病机制,即细胞分裂机制的紊乱。此外,Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌;一些两性畸形患者中,由发育不全的性腺也易发生精原细胞瘤和性母细胞瘤。

现今已知至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤的倾向,这类疾病可称为遗传性癌前疾病。

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