8455线路检测在肠道中发现长寿巨噬细胞

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20世纪末的一部电影《深海变种》中,科学家为了研制抗老年痴呆症的神奇药丸,以古老的生物鲨鱼为实验对象,加大其脑容量,以便萃取更多脑蛋白,却使得鲨鱼越来越强大,最终演变为一场巨大的灾难。

巨噬细胞是专门的免疫细胞,可以摧毁细菌和其他有害生物。KU
Leuven科学家得出了令人惊讶的结论,即小鼠肠道中的一些巨噬细胞可以存活相当长一段时间。最重要的是,这些长寿的巨噬细胞对于胃肠道神经细胞的存活至关重要。这为肠道的神经退行性疾病以及大脑的神经退行性疾病提供了新的视角。

研究人员此前已经证明,一种光疗法可以减少阿尔茨海默病中大脑中积聚的有毒蛋白质。现在,同一个团队已经确定了在细胞水平上发生了什么来实现这个结果。

诞生高智商动物是科幻作品经久不衰的主题之一。而近日,美国罗切斯特大学医学中心的科学家将人类大脑细胞注入到小鼠中,结果发现,它们变得比同类更为聪明。

在免疫系统中,巨噬细胞扮演PacMan的角色:它们是白血细胞,通过吞噬它们来清除异物。除此之外,巨噬细胞本身提供了重要的生长因子和对身体不同组织的支持,使它们能够正常运作和发育。

2016年,剑桥麻省理工学院的科学家们发现,将闪烁的光线照射到老鼠的眼睛里,可以减少阿尔茨海默症患者大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的有毒累积。

8455线路检测,不必担心,半人脑老鼠实验并不是为了创造出更为强大的变种,而是为了更好地了解人类的脑部疾病。

因此,这些专门的免疫细胞同时是士兵和营养师。它们的正常功能在肠道中非常重要,因为它们必须区分有害细菌,无害细菌和营养成分。

光疗法促进了一种名为伽马波振荡的脑电波,研究表明,这种脑波在阿尔茨海默氏症患者中受损。

半人脑老鼠还是老鼠

科学家们认为,肠道中的巨噬细胞是短暂存在的,在被新细胞取代之前,在小鼠和人类中最多可以存活三周左右。Guy
Boeckxstaens教授解释说,KU
Leuven的研究现在表明这并非完全正确。我们发现老鼠中的一小部分巨噬细胞是长寿的。我们标记了某些巨噬细胞,发现它们在至少8个月后仍然起作用。它们可以在肠道的特定位置找到,特别是与神经细胞和血管紧密接触。

最近,麻省理工学院的研究小组透露,将光疗与声音疗法相结合,可进一步扩大有益效果。

罗切斯特大学的研究团队给小鼠注入了从捐赠的人类胎儿中提取的未分化的神经胶质细胞。在接下去一年的时间里,它们分化成了成熟的星形胶质细胞,数量也由最初的30万增殖到了1200万个,并替代了小鼠大脑原有的相同类型的细胞。

此外,博士生Sebastiaan De
Schepper补充说,一小部分长寿巨噬细胞在胃肠道中起着非常重要的作用。如果长寿的巨噬细胞不能正常工作,几天后老鼠就会出现消化问题。这会导致便秘,甚至导致胃和肠道中神经系统的完全退化。因此,发现长寿巨噬细胞确实存在于肠道中并且它们对于肠道的正常功能至关重要,因此是非常重要的。重要。

这些研究还发现,光疗法可以改善易患阿尔茨海默氏症的老鼠的记忆,也可以改善没有这种情况的老年老鼠的空间记忆。

对比发现,在针对小鼠的记忆和认知的标准测试中,半人脑老鼠比正常小鼠的记忆力提升了四倍。因此,研究人员认为,通过注射植入人类大脑细胞可使动物们变得更加聪明。

Boeckxstaens总结道:接下来,我们希望研究长寿巨噬细胞在肠道神经细胞受到影响的人类疾病中的作用,例如肥胖和糖尿病患者的胃肠道异常,这些新见解为进一步研究提供了有希望的机会。肠功能。此外,结果对于大脑研究也很有意义。在大脑中,我们有小胶质细胞,类似的长寿巨噬细胞,在阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经系统疾病中起着重要作用。科学家们目前认为,这些患者的神经细胞会因为小胶质细胞无法提供足够的护理而死亡。

最近的一项研究已经在《神经元》杂志上发表,该研究表明,在阿尔茨海默病的小鼠模型中,增强伽马振荡可以改善神经细胞之间的联系,减少炎症,并防止细胞死亡。

对此,有科学家担忧,这类实验可能导致一些高智商动物的诞生。不过,该研究负责人、美国罗切斯特大学医学中心研究员史蒂芬高德曼博士则表示,该研究并不是在老鼠身体上培育人类大脑,只是提高老鼠大脑神经细胞系统的效能,并不会出现类似人类的思维能力。

它还表明,治疗的深远影响不仅涉及神经细胞或神经元,还涉及一种称为小胶质细胞的免疫细胞。

北京大学心理系教授沈政向《中国科学报》记者解释,神经胶质细胞并非神经元。它们广泛分布于中枢和周围神经系统,数量比神经元大得多。它们参与神经元的活动,但主要是对神经元具有支持、保护、营养等功能,而没有感受刺激和传导冲动的功能,因此,它们并不是神经活动的载体,不可能传递信息。

麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的主任、神经科学教授李虎井说:“看来,神经变性在很大程度上是可以预防的。”

从本质上说,半人脑老鼠还是老鼠,不可能成为变种。沈政说。

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动物变种的伦理界限

阿尔茨海默氏症和有毒蛋白质

事实上,此类半人脑老鼠实验并不是新近出现的研究。

阿尔茨海默氏症是一种通过不可逆转的细胞损失逐渐破坏脑组织和相关功能的疾病。

2005年,加利福尼亚圣地亚哥索克研究院遗传学实验室教授弗瑞德盖奇带领的研究团队,将人类胚胎干细胞植入了几只只有14天大的实验鼠胚胎内,每只实验鼠胚胎植入10万枚。这些小老鼠出生时大脑里就携带了0.1%的人类脑细胞。

阿尔茨海默氏病国际组织2018年的一份报告显示,全世界有5000万人患有痴呆症,其中三分之二的人患有阿尔茨海默病。

研究发现,那些植入老鼠胚胎的人类胚胎干细胞虽然不是很成熟,但却能在老鼠的胚胎中继续发育成熟,并和老鼠的干细胞融合在一起,共同形成老鼠的新脑。

虽然一些治疗方法可以减缓阿尔茨海默氏症的症状一段时间,但目前还没有一种可以治愈这种疾病。

该实验在当时还引来了不小的伦理争议。

在阿尔茨海默病患者中,大脑在经历痴呆症状之前很长一段时间就开始改变。这些症状包括思维和记忆困难。

人兽杂交生物,将使得人类与动物的界限被打破,稳定的生态平衡遭到破坏。

两个特别的变化是神经细胞间β-淀粉样蛋白的毒性沉积或斑块的形成,以及细胞内tau蛋白的毒性缠结的形成。

当它们具有一部分人类的属性时,它们的道德地位都需要被重新考量。北京协和医学院人文学院教授张新庆认为,到时,人与这种生物的关系,这种生物与周围环境的关系都要重新建立。

Tsai教授及其同事解释说,阿尔茨海默病患者的脑部也有另一种变化:“伽马频带振荡功率降低。”

但在张新庆看来,这种结果的可能性本身是受到质疑的。因为人类的大脑是一个整体,只增强动物某些部分的神经细胞,无法使它们拥有人类大脑的复杂功能。

科学家们提出伽马振荡是一种对记忆和注意等功能很重要的脑波。

正如瑞德盖奇所说,它们距离人脑和人性还有些遥远。

在他们早期的研究中,研究人员已经证明,以每秒40次循环或赫兹的速度暴露于光闪烁会刺激小鼠大脑视觉皮层的伽马振荡。

不过,也正是考虑到潜在的伦理风险,研究人员一般在开展这类实验时还是非常小心的。
他们将确保这些实验动物在可能表现出人类的某些行为特征时,立即停止试验。

添加以相同频率跳动的声音增强了光疗法的血小板减少效果,并将其延伸到视觉皮层以外的海马体和一些前额皮质中。

高德曼也表示,研究团队不会尝试把人类细胞植入到猴子体内。

两种疗法的伽马振荡也导致了阿尔茨海默病小鼠模型记忆功能的改善。

干细胞治疗研究的普遍策略

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如果不是为了诞生高智商动物,跨物种动物干细胞移植的实验目的何在?

显着水平的神经保护作用

高德曼认为,具备混种大脑的老鼠对于研究精神分裂症等精神方面的疾病具有重要意义,还可用于测试多发性硬化症等疾病的新治疗方案。

通过这项新研究,研究人员想要找出更多导致这些益处的潜在机制。

这是因为,研究团队在一个平行实验中发现,当人类未分化的神经胶质细胞被植入到难以形成髓磷脂的小鼠体内时,它们会分化成少突胶质细胞。髓鞘具有绝缘作用,可以防止神经冲动传导时的电流扩散,保证神经元活动不会相互干扰。如果髓鞘缺失,可能诱发多发性硬化症。而髓鞘本身就是由少突胶质细胞突起形成的。因此,神经胶质细胞移植可能用于治疗此类中枢神经脱髓鞘疾病。

为此,他们使用了两种阿尔茨海默氏症小鼠模型:Tau P301S和CK-p25。
Tsai教授说,与早期光疗法研究中使用的模型相比,两种类型的老鼠都经历了更大的神经细胞损失。

就在今年10月,《美国科学院院刊》发表了一篇北京大学分子医学研究所周专教授研究团队的文章。他们在体外培养的条件下,将人源胚胎干细胞分化产生神经干细胞,以65%的效率定向转化为多巴胺样神经元,并将这些神经元移植到了患有帕金森病大鼠的纹状体中。结果显示,这些移植的多巴胺样神经元可以通过分泌多巴胺,使纹状体中多巴胺的释放和再摄取得到显著的改善,而且还缓解了患帕金森病大鼠的运动功能障碍。

Tau
p301小鼠产生一种突变的Tau蛋白,这种蛋白在细胞内形成缠结,就像阿尔茨海默氏症患者的脑细胞内发生的缠结一样。CK-p25小鼠产生一种叫做p25的蛋白质,会导致“严重的神经退化”。

该论文第一作者、北京大学分子医学研究所博士研究生康新江告诉《中国科学报》记者,目前,干细胞治疗研究的普遍策略就是把人类的干细胞移植到大、小鼠中进行研究。这类实验的目的是在动物中验证干细胞的治疗作用或治疗机制。

研究小组发现,在预期的神经退行性病变开始之前开始的每日光疗会对这两种类型的小鼠产生显着影响。

不难理解,按照传统的动物模型,一般采用同种动物移植,但无法消除的是与临床试验的跨度。跨物种动物干细胞移植实验则可以作为与人体实验之间的中间桥梁。

接受3周治疗的Tau
P301S小鼠未显示出神经元变性的迹象,而未治疗小鼠的神经元丢失率为15-20%。

国家干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院血液学研究所教授韩忠朝也表示,通过这种实验设计,可以帮助研究人员在进行人体试验前就大致判断是否有治疗可能、是否有严重的并发症。

在接受6周治疗的CK-P25小鼠中,结果相同。

康新江提到,尽管人类细胞移植到小鼠中与移植到人类自身的作用从理论上来说是一致的,跨物种的细胞注射后通常还是存在免疫排斥的。

Tsai教授声称,她“研究p25蛋白已经超过20年了”,这种蛋白对大脑是非常有害的。然而,她从未见过这样的结果。“这非常令人震惊,”她补充道。

因此,韩忠朝解释,有时根据需要,研究人员会选择免疫缺陷的小鼠来做实验,减少排异反应。

“我们发现p25转基因表达水平在治疗和未治疗的小鼠中完全相同,但治疗小鼠中没有神经退行性变,”她解释说。

值得注意的是,有的组织,例如神经系统,本身就少见排异。韩忠朝说,这是因为,排异与免疫细胞反应有关,而神经组织免疫细胞较少。

当研究人员对老鼠的空间记忆进行测试时,他们也发现了令人惊讶的结果:光疗法改善了年老老鼠的表现,而这些老鼠的基因并没有使它们患上阿尔茨海默氏症,但对年轻的类似老鼠却没有效果。

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基因活动的显着差异

研究人员还检查了治疗和未治疗小鼠的基因变化。他们发现未经治疗的小鼠的神经细胞在修复DNA的基因和帮助操作神经细胞之间连接的基因中的活性降低。另一方面,处理过的小鼠在这些基因中表现出更大的活性。

此外,他们发现经过治疗的小鼠在神经细胞之间有更多的联系,并且它们的运作更加连贯。

科学家们还调查了小胶质细胞或免疫细胞中的基因活动,这些细胞有助于清除大脑中的细胞废物和其他碎片。

这些调查显示,促进炎症的基因在未接受光疗的小鼠中更具活性。然而,经处理的小鼠在这些基因中显示出明显缺乏活性。他们还表现出影响小胶质细胞移动能力的基因活性增加。

研究作者解释说,这些研究结果表明,光疗法增强了小胶质细胞处理炎症的能力。也许这能使它们更好地清除废物,包括可能积聚形成有毒斑块和缠结的错误蛋白质。

Tsai教授提醒我们,一个重要的问题仍然没有答案:伽马振荡如何引发这些不同形式的保护?

也许这些振荡会在神经细胞内引发某种东西。
Tsai教授说她喜欢认为神经细胞是“主要的调节器”。

很多人一直在问我小胶质细胞是否是这种有益效果中最重要的细胞类型,但说实话,我们真的不知道。

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