美科学家用转基因酵母生产出多种大麻素:其潜在药用价值等待发掘

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根据加州大学戴维斯分校化学家的研究,大麻二酚(CBD)的合成,非醉人类似物可有效治疗大鼠癫痫发作。

人们已经使用了几千年酿造酒精饮料的酵母现在已被设计用于生产大麻素 –
大麻中含有药用和有时改变思维的化学物质。

如果非得选一个最喜欢的微生物,酿酒酵母 ( Saccharomyces cerevisiae )
将是不错的选择。它可以将葡萄汁转化为葡萄酒、将谷物麦芽汁转化为啤酒、将面团转化为面包。过去的几十年里,科学家们已经破解了酵母的基因组,可以用其生产虽美味不足,但重要性有余的物质,比如胰岛素和阿片类药物等激素。现在,我们还发现它可以大量生产大麻素。大麻素是一种在大麻中发现的化合物。

合成的CBD替代品比植物提取物更容易净化,消除了使用农田进行大麻栽培的需要,并且可以避免与大麻相关产品的法律并发症。这项工作最近发表在科学报告杂志上。

2月27日在Nature上描述的壮举1将啤酒酵母(Saccharomyces
cerevisiae)中的一种叫做半乳糖的糖转化为四氢大麻酚(THC),这是大麻(Cannabis
sativa)中的主要精神活性化合物。改变后的酵母还可以产生大麻二酚(CBD),这是另一种主要的大麻素,因其潜在的治疗效果,包括其抗焦虑和止痛作用,最近引起了人们的注意。

杰伊 ( Jay Keasling )
是加州大学伯克利分校化学工程和生物工程教授,由他领导的研究人员通过转基因酿酒酵母制造了两种最常见的大麻素:四氢大麻酚
和大麻二醇
。他们称通过此方法,还可以制造任何可以产生天然大麻素以及一些全新品种的微生物。某些大麻素具有治疗多种疾病的潜力,但还需要更多的研究来将它们的宣传效果与实际医学应用区分开来。

加州大学戴维斯分校化学系教授马克马斯卡尔说:它比CBD更安全,没有滥用潜力,也不需要培养大麻。加州大学戴维斯分校的Mascal实验室与英国雷丁大学的研究人员合作开展了这项工作

希望这种发酵过程能够使制造商生产THC,CBD和稀有大麻素,这些大麻素在自然界中比传统的植物栽培更便宜,更有效和可靠地发现。

2 月 27 日发表在《自然》
杂志上的一项新研究中,科学家将控制大麻类植物代谢途径的已知基因序列转移到酵母中,由此产生的微生物可以将一种被称为半乳糖的糖转化为中间化学物质,并利用这些化学物质合成大麻萜酚酸
,CBGa 可以发展成几种化合物,最后,每一株酵母都将 CBGa
转化成了不同的大麻素。杰伊说 :” 产生 THC 的酵母和产生 CBD
的酵母是不同的,但它们只相差一个基因——而这个基因是将 CBGa 转化为 CBD 或
THC
的途径中的最后一个基因。这项技术的美妙之处在于,你可以改变基因,得到一些罕见的大麻素。”

8455澳门游戏,含有CBD的产品最近因其所谓的健康效应而受到欢迎,并且因为该化合物不会引起高浓度。CBD也被作为一种药物化合物进行研究,用于治疗焦虑,癫痫,青光眼和关节炎等疾病。但由于它来自大麻或大麻植物的提取物,CBD在某些州和联邦法律中存在法律问题。也可以将CBD化学转化为四氢大麻酚(THC),这是大麻中的一种令人陶醉的化合物。

以前的工作2,3描述在酵母中构建大麻素生产线的部分,但不是完整的过程。加拿大蒙特利尔的Hyasynth
Bio首席执行官凯文陈(Kevin
Chen)表示,最新的研究是第一次将所有这些放在一起,并表明它实际上在一个细胞内工作,这很酷,至少十家公司中的一家致力于在工程酵母,细菌或藻类中产生大麻素。

大麻含有 100 多种不同的大麻素,但其中大多数占比远远低于 CBD 和
THC。因为大麻类植物产生的占比较低的大麻素更少,所以它们的生产成本更高。即使研究人员成功将其提取出来,这些化合物也经常被它们更常见的表亲所污染。而酵母则可以生产更纯的大麻素,使占比低的稀有品种的价格与更常见品种的价格持平。杰伊说
:”
通过这一方式,可以生产所有的大麻素,不管是目前认为存在于大麻的大麻素,还是所有你在任何生物体中都找不到的非自然大麻素。”
那这些 ” 非自然大麻素 ” 是如何产生的呢 ?
通常,大麻类植物会在大麻素中加入一种叫做己酸的化学物质 (
这种物质通常被人类作为一种廉价的食品添加剂 )
,但是当杰伊的研究小组在酵母的含糖食物中加入不同的化学物质时,转基因微生物将这些物质而不是己酸与大麻素结合在一起,就产生了前所未见的新化合物。

8,9-二氢大麻酚(H2CBD)是具有与CBD类似结构的合成分子。Mascal的实验室开发了一种简单的方法,可以从市售化学品中廉价地合成H2CBD。与CBD不同,没有办法将H2CBD转化为令人陶醉的THC,他说。

研究人员之前使用类似的酵母生长方法生产用于商业目的的抗疟疾药物以及实验室中的阿片类药物。但制造大麻素的技术还远没有为市场做好准备。加拿大多伦多AltaCorp
Capital的大麻分析师David
Kideckel预测,在合成大麻素具有成本效益足以向制药公司或普通大众销售之前,还需要18-24个月。

试验大麻素

大麻和CBD的一个重要医疗用途是治疗癫痫。美国食品和药物管理局已经批准了草药CBD的提取物用于治疗一些癫痫发作,并且动物研究也有强有力的证据。

工艺酿造

杰伊说 :” 一些罕见的或者非自然大麻素中可能会有一两种畅销药物。”
但是,要发现大麻素在医学上的潜在应用还需要更多的研究——科学家已经在忙于研究更著名的大麻素的作用了。比如,CBD
在治疗癫痫、创伤后应激障碍 和成瘾等问题上显示出了良好的前景,而不会像
THC 那样让人出现精神兴奋。然而,围绕 CBD 的炒作比相关科学研究发展得更快
;
从湿疹到癌症,它的支持者声称它能治疗任何疾病,但这种说法显然是空穴来风。由于这种宣传已经成为主流,咖啡店甚至将
CBD
作为一种所谓的焦虑疗法列入菜单,而网上的卖家更是出售连标签都不准确的所谓提取物。

研究人员在诱导性癫痫发作的大鼠中测试了针对草药CBD的合成H2CBD。发现H2CBD和CBD对于减少癫痫发作的频率和严重程度同样有效。

为了在酵母中建立他们的大麻素工厂,加州大学伯克利分校的合成生物学家Jay
Keasling和他的同事修改了酿酒酵母中发现的几种基因,并从大麻植物中引入了其他五种细菌。总的来说,他们需要进行16次基因改造,将半乳糖转化为非活性形式的THC或CBD。加热大麻素将它们转换成它们的活性形式。该团队每升THC产生大约8毫克,CBD产量较低。

为了找到这些化合物的真正用途,研究人员必须试验大麻素如何影响人类。然而,这种新的生物合成方法可能无法解决这个问题。纽约市西奈山伊坎医学院
( Icahn School of Medicine at Mount Sinai ) 成瘾研究所主任雅斯明 • 赫德
( Yasmin Hurd ) 没有参与这项新研究,但他表示:”CBD
或大麻素不管是来自植物、或是由人工合成、亦或是由酵母产生,这些都不重要。如果最终产品仍然是一种违禁物质,那做出来也不会有什么用。”
美国缉毒局将 CBD
等大麻衍生物列为附表一药物,和海洛因属于同一类别。这给赫德这样的研究人员的研究带来了阻碍,赫德研究的是
CBD 如何影响渴望和焦虑,这两种因素则会导致阿片类成瘾。她说 :”
进行更多的研究非常重要,只有这样我们才能看到人们所声称的 CBD
或其他某种大麻素的功效是否能够治疗这些症状和疾病。”

Mascal正与加州大学戴维斯分校医学院的同事合作,开展更多动物研究,目标是尽快进入临床试验阶段。加州大学戴维斯分校已经申请了关于H2CBD及其类似物的反缉使用的临时专利,并且Mascal已经成立了一家公司Syncanica,以继续开发。

但加利福尼亚州卡尔斯巴德的Librede公司首席执行官Jason
Poulos表示,这些产量需要增加至少100倍才能与植物提取的大麻素相比具有竞争力,该公司拥有第一个专利。从酵母中的糖制造大麻素。

杰伊同意赫德的说法,尽管各州法律较为宽松,但联邦政府对大麻试验的限制让研究变得更加困难——
” 除非法律改变,否则没办法绕开这一点,” 他说,”
但是这种方法可以提供一些非常罕见的大麻素,由于这些大麻素的产量非常小,你永远无法将其从大麻中提取出来。”
谁知道呢,说不定哪一个会比 CBD 或 THC 更好呢。

2015年由Keasling组建的公司Demetrix的科学家已经将这一过程的大麻素产量提高了几个数量级,加利福尼亚州埃默里维尔的公司首席执行官Jeff
Ubersax说。

相关企业越来越多

Keasling和他的团队也能够设计他们的酵母,将各种脂肪酸转化为自然界中不存在的大麻素。可以筛选这些化合物的治疗特性;如果有任何展示承诺,它们可以获得专利,因为它们不会自然发生。新创造的大麻素的这一方面可能有助于建立制药公司的兴趣,其中很少有人积极探索大麻药物。

不管它们是否有助于研究,酵母产生的大麻素肯定会带来商业影响。杰伊估计用他的方法生产大麻素的成本可能与农业大麻生产的成本相当或者更低。他创立了
Demetrix
公司,授权这一新技术,并开始开发商业化大麻素生产。他有很多竞争对手。去年,生物技术初创企业
Librede 和 Gingko Bioworks 分别宣布了一项利用酵母生产 CBD 的专利,并与
Cronos Group 公司建立了价值数百万美元的合作关系。Demetrix 首席执行官杰夫
( Jeff Ubersax ) 估计,大约有 15 到 20
家公司正在竞相将酵母细胞变成生产大麻素的工厂。

加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的化学工程师Vikramaditya
Yadav表示,制药行业将真正实现这些分子的研究。他正与温哥华的InMed
Pharmaceuticals合作,利用细菌4生产大麻素。

然而,杰伊称他们是第一个开发出生产过程只依赖糖的团队——他的酵母可以只从半乳糖中就可以制造大麻素,不需要其他额外的昂贵成分。此外,杰夫说,他们的酵母产生大麻素的速度比其他菌株高出几个数量级。他表示
:” 之前这方面的工作已经明确了生产大麻素需要的主要成分,但是产量非常低。”
他说,如果将这些菌株的产量比作小型汽车发动机,那么杰伊则 ”
发现了一个新的 DNA 片段,它更像是一个喷气发动机。”

不需要植物

尽管如此,对像赫德这样的研究人员来说,初创企业的爆炸式增长和用 CBD
来做拿铁咖啡的咖啡店没什么两样,都不会对他的研究有任何帮助。她表示 :”
问题就在于,这些企业没有将任何资金投到研究中去。”
她补充说,它们对知识进步没有任何贡献。如果没有进一步的研究,联邦政府就不会批准大麻素的更多用途——
FDA ( 美国食品和药物管理局 ) 目前只批准了一种含有大麻衍生物的药物 (
癫痫药物 Epidiolex,其中包括了 CBD ) 。赫德有办法打破这种循环。她说 :”
可以向公司征税,然后把这些税款用于研究。对于那些想用 CBD
赚大钱的公司,可以这样跟他们说,‘好吧,这是你的贡献。’让我们把研究做完,这样
就能批准生产更多这类物质。”

但有些人认为基于酵母的发酵可能不是制造大麻素的最佳方法。例如,位于多伦多的Trait
Biosciences公司正在研究大麻,为饮料行业生产水溶性大麻素。他们还试图修改他们的植物,以便每个组织,而不仅仅是通常分泌大麻素的树脂腺,可以产生新的大麻衍生化合物。你可以在酵母中做到的一切,你可以在植物本身做更高的产量和纯度,Trait的首席战略官Ronan
Levy说。

本月初,美国加州大学的生化学家吉姆鲍伊,洛杉矶,描述5一个过程转向糖进入CBD,而不需要细胞内产生的反应。他的团队设法以商业上可行的数量生产非活性形式的THC和CBD的前体,研究人员的目标是通过一家名为Invizyne
Technologies的初创公司开发该方法。

细胞是产生这种途径的有用载体,但我们不需要细胞,Bowie说。我们想要该死的路。

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