由遗传主开关控制的乳腺癌

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近日由美国西奈山伊坎医学院和德国Regensburg大学在Nature在线发表的两篇论文揭示:即使在原发性肿瘤形成之前,具有某些分子改变的乳腺癌细胞即可扩散到其他器官,先长时间保持沉默,然后被唤醒形成侵略性的、致命的乳腺癌转移。

放疗和化疗通常无法杀死全部的癌细胞,治疗后仍有相当一部分病人的癌症会复发,这个问题一直困扰着学术界。2012年,我校教授汪宁、黄波发现并筛查了具有高转移性、高成瘤性、强抗药性和自我更新能力的肿瘤再生细胞,部分回答了这个问题,但是其中的机理还不明确。近日,汪宁教授领衔的一项研究成果从分子和细胞水平上揭示了肿瘤再生细胞保持自我更新的机理,在一定程度上解释了癌症复发的机理。
8月6日,《自然·通讯》发表了我校生命学院汪宁教授领衔的研究成果。在这篇题为《基质软硬度通过调控H3K9甲基化和Sox2基因表达控制肿瘤再生细胞可塑性》的论文中,研究人员通过细胞生物力学、生物材料学、干细胞生物学、肿瘤免疫学、表观遗传学等多学科交叉研究,发现肿瘤细胞的软硬度性质受Cdc42基因调控,调节肿瘤再生细胞自我更新能力的关键基因Sox2受组蛋白H3第九位赖氨酸残基甲基化水平直接调控,而且细胞软硬度和自我更新的调控都具有可塑性。
由于肿瘤再生细胞和其同源普通癌细胞有一样的DNA序列,为了探究肿瘤再生细胞自我更新的机制,汪宁教授提出从表观遗传学的手段来解释这一问题。组蛋白为真核细胞染色质的结构蛋白,是表观遗传学重要的研究对象。H3K9是组蛋白家族中能发生甲基化的位点。H3K9甲基化水平的高低,直接影响细胞基因表达的水平,从而影响细胞的功能和命运。团队的研究发现,基质的软硬度会对黑色素瘤细胞H3K9的甲基化水平和Sox2基因的表达产生影响。在软基质环境中,H3K9甲基化水平降低,Sox2基因表达升高,肿瘤再生细胞干性增加,能够维持细胞自我更新,可以在体内进行转移并形成新的肿瘤。在硬基质环境中,H3K9甲基化水平升高,Sox2基因表达降低,肿瘤再生细胞失去干性,成瘤性降低并且很难进行转移。
为进一步验证这一发现,团队成员在硬基底环境中,通过小RNA干扰的手段抑制组蛋白甲基化酶G9a和SUV39h1的表达。通过抑制这两种酶来抑制细胞组蛋白甲基化,从而降低H3K9的甲基化水平。他们发现抑制这两种酶后,在硬基底环境下,普通的肿瘤细胞也上调了自我更新基因Sox2的表达。在实验过程中,团队成员发现用软三维纤维蛋白胶筛选出来的肿瘤再生细胞,具有一定的记忆性、可塑性。这是首次发现癌细胞在不同的力学微环境下具有记忆性。这个新发现能解释MIT的Robert
Weinberg教授几年前发现的癌细胞干性随机变化的现象。
综合以上实验结果,汪宁教授提出了一个肿瘤转移的新模型:在体内软微环境中,肿瘤再生细胞可以保持强自我更新能力,不断地进行增生,进而形成原位肿瘤;在硬微环境下,肿瘤再生细胞能进入休眠状态。但是一旦肿瘤再生细胞周围的微环境发生改变,硬度降低,那么肿瘤再生细胞就会复苏,并且在重排的过程中会发生侵袭和转移。这个模型可以部分解释肿瘤转移和复发的机理。汪宁教授强调这个模型有待动物载体实验验证,以便进一步修改和完善。
我校同济医学院、中国医学科学院黄波教授,我校生命学院贾海波副教授等课题组参与了这项研究工作;生命学院参与了这项研究工作的研究生有陈俊威、贾琼、王利利、陈军见、张爽、
洪颖、易海英、张跃进、 韦富香。
汪宁教授团队的这一研究进展在探索抑制癌症复发的道路上迈出了重要的一步,并为恶性肿瘤的诊治提供了新的思路。
汪宁教授为我校生命科学与技术学院教授。其带领的细胞生物力学与再生医学实验室自2010年组建以来,以华中科技大学为第一作者单位和通讯作者单位2012年7月在《自然·材料》发表原创文章一篇,2014年在《自然·通讯》发表原创文章两篇,2014年6月受邀在《自然·材料》和Cell
Stem Cell发表综述文章各一篇。《自然·材料》专门邀请美国工程院院士Dennis
E.
Discher对2012年《自然·材料》的工作进行点评,phys.org,ScienceDaily等海外主流科技网站,人民日报,新华网等国内主流网站也做了专门报道。phys.org,Neomatica等海外主流科技网站对2014年5月份《自然·通讯》进行了报道。

Salk研究所的一个研究小组发现了一个主开关,它可以控制肿瘤细胞的动态行为,从而使一些侵袭性癌症难以治疗。Sox10基因直接控制了大部分难以治疗的三阴性乳腺癌的生长和侵袭。

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最近,由Geoffrey
Wahl教授领导的Salk实验室发现,侵袭性乳腺癌恢复到胎儿乳房组织中发现的一种灵活的早期状态。这种细胞重编程可能是癌症形成新细胞类型,进化耐药性和转移到体内其他部位的能力的关键。这项新工作记录了Sox10在这一过程中的作用,该文章在癌症细胞杂志上发表2018年8月30日,这是研究人员对癌症认识的一个重要里程碑,可以为诊断和治疗侵袭性乳腺癌以及其他类型的难治性癌症开辟新的途径。

研究人员说,他们发表在Nature中的发现是在动物模型中开展实验,并在人体样本中进行测试而获得的。这些发现解决了在这种新的肿瘤早期传播和转移模型中,不产生原发性肿瘤时,转移性乳腺癌如何形成的秘密。甚至,研究人员说临床上原发性肿瘤有可能从不会形成。两个团队现在都已经确定了允许细胞在癌症进展中早期传播并促进转移的机制。

使三阴性乳腺癌如此难以治疗的两件事是它们的异质性 –
它们在一个肿瘤中有许多不同的细胞类型 –
以及它们在新区域移动和定植的能力,转移的过程,Wahl说。
,丹尼尔和马丁娜刘易斯主席的持有人和工作的高级作者。你可以称之为精准医学中的不精确,因为我们可能针对一种类型的细胞,但是肿瘤内的其他细胞可以变为耐药,类似于变色龙如何改变颜色以逃避掠食者。

西奈山团队发现乳腺癌无原发肿瘤即可转移

为了从单个细胞发育成完整的生物体,如小鼠或人类,胚胎和胎儿细胞具有快速分裂,在整个身体内移动并转变为多种不同细胞类型的能力

被称为可塑性的特性。但成人细胞会关闭这种可塑性,由于尚未完全了解的原因,这种可塑性会被重新唤醒并使细胞癌变。

胚胎会增加某些细胞以迅速启动关键的发育过程,从而产生新组织的生长,但当你的身体不再需要这种细胞时,这些细胞被关闭是非常重要的,Salk科学家克里斯托弗德拉维斯说。和论文的共同第一作者。在侵袭性乳腺癌中,我们发现调节这些强大的发育遗传程序的安全机制已经丢失,因此细胞可塑性的这些过程正在被重新激活,以驱动肿瘤发展并最终导致与该疾病相关的恶性肿瘤。

在西奈山的研究中,乳腺癌细胞的两个变化(一个开启的癌基因和一个关闭的肿瘤抑制基因)促使细胞从乳腺组织迁移到肺部和身体的其他部位。在那里,细胞保持静止,直到生长开关被激活并且在肺里出现转移瘤。

在这项新研究中,Wahl实验室开始研究小鼠乳腺细胞DNA的哪些部分(在一个名为染色质的包装中紧密盘绕)进行解卷,以使特定基因更易于获取。这是该团队在开发过程中可能活跃的第一条线索。染色质分析显示,在胎儿细胞和乳腺肿瘤细胞亚群中,基因组的相同区域变得易于获取

已知称为Sox10的主基因调节因子与DNA结合以启动多种发育过程的区域。这似乎是一个基因法规吸烟枪。

在胎儿细胞中,塑料最多,我们看到Sox10的结合位点非常开放,与健康的成体细胞相比,健康的成体细胞大多不灵活,染色质非常封闭,Chi-Yeh
Chung说, Salk研究助理和该论文的共同第一作者。

接下来,研究小组表明Sox10实际上与开放区域的基因结合以激活它们,从而直接调节负责细胞类型,活动性和与乳腺癌进化和转移能力相关的其他特征的基因。具有高水平Sox10的乳腺癌细胞变得更加原始并具有移动能力。结果如此引人注目以至于团队用一种技术重复实验,以防止Sox10与这些基因结合。这一次,如果没有Sox10,那么已经编程转变为癌症的乳腺细胞现在都无法形成肿瘤。

当你谈论转移时,这样的结果是巨大的,Bianca Lundien
Kennedy说,她是两次乳腺癌幸存者和患者/研究倡导者,曾在Wahl实验室工作了七年。它彻底改变了研究领域,对于任何乳腺癌幸存者或患有癌症的人来说,这将是个人意义重大的事情。它确实会在家中发挥作用。

研究人员警告说,阻断Sox10的策略需要进一步开发,并且必须进行安全性测试,以确定它们是否会影响正常的细胞功能。然而,Sox10调节许多可能与侵袭性乳腺癌相关的基因的事实提供了将其中一种或多种作为开发转移性乳腺癌个性化疗法的基础的潜力。此外,该研究结果可以通过检查成人组织中通常仅由胎儿细胞产生的蛋白质来导致对乳腺癌和其他癌症的诊断测试。

研究的通讯作者,西奈山的Julio A.
Aguirre-Ghiso博士说:“这项研究提供了洞察早期癌症传播的机制,并可能阐明了一些不明现象的原因:为什么全世界多达5%的癌症患者在没有原发性肿瘤的情况下却有癌细胞扩散?最重要的是,为什么这种早期扩散的癌症如此难以治疗。在生物学上,这种早期转移的新模式挑战了我们所知道的癌症如何扩散和形成转移瘤的一切,我们将不得不调整我们关于肿瘤转移话题的想法,我们希望这些发现将重塑我们思考如何治疗肿瘤转移的方式。”

西奈山研究团队的一个重要发现是:大多数早期扩散的细胞保持着休眠状态,而大多数化疗和靶向治疗针对的是那些增殖性细胞。因此,早期扩散的癌细胞会逃避这些常规治疗,即使它们已经杀死了原发性肿瘤。这项工作还提出了新的问题:早期扩散的癌细胞是如何促进肿瘤转移发展的?光是它们自己做到这点的吗?它们为后来到达的早期没被捉住的肿瘤细胞铺设了土壤还是与后来到达的癌细胞合作实现的?这项研究表明:完全理解如何靶向转移的癌细胞,必须探索早期扩散的新生物学机制。

德国Regensburg大学同期发表HER2+乳腺癌早期扩散文章

由德国Regensburg大学的Christoph
Klein博士领导的和Aguirre-Ghiso博士共同撰写的论文也在同期的Nature杂志上发表了。Regensburg大学团队发现,癌细胞不仅可以从高度突变、明显进化和病理定义的侵袭性肿瘤扩散,而且可以从通常被认为不能扩散的早期癌症细胞扩散。团队成员提供了关于早期扩散是如何受到控制的其它关键机制的线索,并且在这项研究中证明了人类的肿瘤细胞和肿瘤的临床前研究结果。两个团队的研究人员独立完成了他们的研究,然后合作完成了该项目。

两组的研究人员都研究了乳腺癌的早期阶段,包括DCIS(乳腺导管原位癌),DCIS是一种非浸润性乳腺病灶,已经接受DCIS治疗的女性中有2-3%死于转移而未产生原发性肿瘤。第二篇论文的一个关键发现是,在小鼠模型中,80%的转移起源于早期扩散的癌细胞,而不是来自大型的肿瘤。事实上,Klein的研究小组鉴定出一种机制:在早期病变中癌转移比在大型肿瘤中更高效。

在这两项研究中,研究者发现早期癌细胞扩散是在雌性体内中产生乳管分支树的正常过程的延伸。两个主要途径(肿瘤抑制基因p38和癌基因HER2)在这个古老的过程中被激活。关闭p38并打开HER2可激活EMT(上皮至间质转化)信号通路的一个节点。
EMT在胚胎发生和组织发育期间促进细胞的运动。
Klein的论文还表明,控制乳腺树分支的孕激素受体信号传导对于通过调节参与EMT和生长程序信号在早期扩散中是非常重要的。

随着乳腺树状结构的发育,p38,HER2和EMT交替地打开和关闭,并与孕激素信号合作,允许乳腺细胞移动通过乳腺,并让流向乳头的乳管分支网络中空化。Aguirre-Ghiso博士说调整这些通路是形成空心支管的正常方式。

但在他们的实验中,他们发现如果HER2被过度激活或突变,并且p38被永久地关闭,EMT被不断地激活,允许细胞通过血液从乳腺移出并进入动物体内。

他说:“我们能够利用三维培养方式构建的类器官,并且在活的动物模型中直接使用高分辨率成像,以实际观察这些细胞进入乳管树状结构的血流并迁移到肺、骨髓和其它地方。我们以前没有想过癌基因和肿瘤抑制因子,这是这些途径的新功能。

乳腺癌早期传播与其它侵袭性肿瘤类似

执行高分辨率活体成像的Gruss Lipper生物光子学中心的主任John S.
Condeelis博士指出,“我们惊奇地发现,来自DCIS样病变的癌细胞的扩散机制与在侵袭性肿瘤发现的机制类似,却可以表现出如此强大的扩散能力。这是一个新的见解,超出我们的期望。”

虽然这两个研究集中在乳腺癌早期传播的机制,但类似的过程也可以控制其他的人类癌症,包括黑色素瘤和胰腺癌的早期扩散和转移。Aguirre-Ghiso博士说事实上,胰腺癌早期扩散也与EMT过程相关。

在他们研究的关键途径中,西奈山研究人员正在寻找促进休眠癌细胞早期扩散以形成转移的生长开关。
Aguirre-Ghiso博士说:“虽然我们的研究结果为癌症的理解增加了一个全新的复杂程度,但同时,这些结果也为我们去阻止癌症的转移增加了力量,以最终解决癌症的大问题。”

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