8455新澳门路线网址癌症会遗传吗?

门诊接诊时,常常会有这样的疑问:“肿瘤会不会遗传?”
的确,这是个肿瘤患者及家属都很关注的问题,肿瘤患者的晚辈到底能不能通过遗传学对肿瘤进行早期干预呢?
对于我们这个问题很难简朴地下定论,大量医学实践发现,遗传因素在癌症的发生过程中确实起到一定作用。与遗传关系最密切的癌症是儿童视网膜母细胞瘤,这种患者的兄弟姐妹中。往往有一半是视网膜母细胞瘤患者。另外,乳腺癌、胃癌、食管癌也与遗传有一定关系。
那么,癌症的家族遗传现象是怎么产生的呢?目前认为,这可能是由染色体畸变造成的。正常人体每个细胞有46条染色体,各种致癌因子可以引起染色体畸变,使得染色体在数目和形态上均与正常细胞不同。这种染色体的畸变有时会遗传给后代,使其下一代具有患癌的可能性。但具有患癌可能性的人并不一定得癌症,只是得癌症的机会比普通人多些而已。如我国有很多烟民,但得肺癌的只是其中的一部分,除与吸烟时间长短有关外,还与个人体质和患癌的其他因素有关。癌症的发生取决于内因和外因,癌症体质只是具备了某种内因,假如再加上外界致癌因素,如放射线、吸烟等的作用,才会发生。

很久以前已注意到,几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,且被认为是癌细胞的特征。自1960年在慢性粒细胞白血病患者发现了Ph染色体后,对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支,即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系,同时把获得的知识用于临床,如通过染色体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导治疗。

在我们面临的所有疾病中,癌症是最令人恐惧的疾病之一。简单来说,癌症是由于一组或多组基因突变导致的细胞功能异常,形成了快速、无限制生长的恶性肿瘤。我们知道,基因代代相传,因此遗传也是致癌因素之一。那么,父辈患癌是否一定会遗传给下一代?有癌症家族史的人能否逃脱命运的审判?

与遗传有密切关系的肿瘤可以分为以下几类:

一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常,这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞,即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中,因此这些细胞的核型常常不完全相同,而且在同一肿瘤的发展过程中,核型也可以不演变。一些染色体畸变致死性的,而另一些畸变却能使细胞获得生长优势,因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势,逐渐形成占主导地位的细胞群体,即干系。干系的染色体数称为众数。干系以外有时还有非主导细胞系,称为旁系。然而由于条件改变,旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系,有的则可以有两个或两个以上的干系。

癌症本质是基因病

完全由遗传基因决定的遗传性肿瘤
于某些儿童肿瘤,如儿童肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤,它们均属遗传性疾病,由异常的基因决定,带有异常基因的人,80%~90%将患该类癌症。

1.肿瘤的染色体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞,肿瘤细胞多数为非整倍体。非整倍体有两种情况:①染色体虽然不是46但在46上下,比46多的称超二倍体,比46少的称亚二倍体。瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数成倍地增加称为高异倍性,但通常不是完整的倍数,故称为高异倍性。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下,或在3-4倍数之间,而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

说到癌症遗传,有个例子非常值得一提。2013年5月,美国女演员安吉丽娜朱莉在《纽约时报》上发表的文章《我的医疗选择》提到:我自身携带一个错误的基因brca1,这让我有87%的几率患乳腺癌,50%的可能患卵巢癌。完成切除乳腺后,我的乳腺癌患病风险从87%降至5%,我的孩子们不必再担心因为乳腺癌而失去自己的妈妈了。

具有遗传倾向的肿瘤
遗传性发育障碍引起的,如家族性环结肠息肉、遗传性免疫缺陷综合征,这些癌前病变本身具有遗传性,但不一定都发展成为癌症,只是有发展为癌症的危险。如家族性环结肠息肉,如不给予治疗,轻易发展为结肠癌;遗传性免疫缺陷综合征患者免疫功能低下,轻易患淋巴网状系统肿瘤,如白血病,淋巴肉瘤。

肿瘤染色体异常的另一个特点是,即使在一个肿瘤中,各瘤细胞的染色体也不完全相同,甚至差别较大,但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系,干系细胞的百分比并不固定。

朱莉称,她的母亲与乳腺癌搏斗十余年后,于56岁时去世。朱莉通过基因检测,发现自己从母亲那里遗传了同样的突变基因,毅然选择预防性地双乳切除,这在当时非常轰动。与此同时,她的故事也让更多人意识到癌症会遗传,越来越多人关心,亲人患癌是不是意味着自己也有很大风险。

是家族性肿瘤
确切的致癌基因和染色体等遗传证据,但其发病有时表现出明显的家族聚集性,即某一家族中的多名成员具有“癌症体质”,家族中多代或一代中多人患同样的癌症。如胃癌、大肠癌、乳腺癌、子宫癌、肝癌、肺癌等都有所谓“高癌家族”的报道。胃癌患者的一级亲属(即父母和兄弟姐妹)得胃癌的危险性比一般人群平均高3倍;乳腺癌、子宫癌、肝癌和食管癌也具有较强的遗传性。

图9-5 一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

从癌症家族性聚集的现象到肿瘤分子流行病学的研究,都证明癌症存在遗传倾向。南方医科大学肿瘤中心主任、暨南大学附属复大肿瘤医院内科首席专家罗荣城表示,癌症本质上是一种基因病原本在正常细胞中发挥重要生理作用的基因,在某些条件下,如病毒感染、化学致癌物或辐射作用等,被异常激活,转变为致癌基因,诱导细胞发生癌变。基因作为遗传的基本单位,确实可能导致某些癌症的遗传。不过,遗传过程本身非常复杂,不同癌症的遗传几率及遗传基础有很大差别。

还有一类是没有发现遗传的物质基础,但是有明显遗传倾向,即有所谓“癌症体质”的癌症。

2.肿瘤的染色体结构异常
在56种人数肿瘤中发现3152种染色体结构异常,包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体又称为标记染色体。标记染色体分为2种:一种是非特异性的,它只见于少数肿瘤细胞,对整个肿瘤来说不具有代表性;另一种是特异性的,它经常出现在某一类肿瘤,对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想,现将最重要的特异标记染色体介绍如下:

通俗讲,癌症遗传的往往不是癌症本身,而是癌症的易感性。以朱莉为例,她携有brca1基因就会使她比普通人更易患乳腺癌、卵巢癌,或者她患癌的时间可能较一般人更早。癌症遗传有别于普通遗传病,与爸爸得什么病,儿子就得什么病不同。

那么,有家族性肿瘤遗传倾向时能防备吗?
假设家族中已有人发生过肿瘤,如何判断后裔中是否有人会再发生肿瘤,可采取如下方法:
一看是否有血缘关系:如患者是婶婶、姑夫、舅妈、姨夫、姐夫、嫂嫂等,是肿瘤患者,则无关;如是爷爷、奶奶、姥姥、姥爷、父亲、母亲、叔叔、姑姑、舅舅、姨娘、叔舅兄弟姐妹、姑姨兄弟姐妹。则有相关性和考虑的必要,其中越直接,如父母兄弟姊妹,越值得注重。
二看发生同一肿瘤的数量和类型:如相关亲属中有一个癌症患者时,可视为一般,有两个或两个人以上时,尤其发生的是同一种肿瘤。则得留意。
三看发生肿瘤的时间:肿瘤患者发生在六七十岁以上的亲属。如爷爷或奶奶80岁患了癌症,按我们以前的分析,这种肿瘤由环境因素诱发可能性大,遗传给后裔的几率很小;如发癌时间在中年或儿童期,则值得注意。
四看是哪一类肿瘤:如是视网膜母细胞瘤、白血病、结肠癌、神经母细胞瘤、皮肤基底细胞癌等遗传倾向大的癌症,则值得警觉,应到医院咨询。
五是到医院进行遗传检测:要到肿瘤医院咨询和进行检测,以证明是否为易感个体,如是,则应采取一定防范措施。
最常见的遗传学检测手段是细胞遗传学检测,即察看染色体,它适用于检测如慢性粒细胞性白血病,检测有无Pl’染色体缺陷。Pl’染色体是22号一个染色体有长臂缺失现象,能检测出来。如是视网膜母细胞瘤,要看有无13号染色体突变;如是Wilm氏肾母细胞瘤时,可检测14号和8号染色体有无突变等。随科学技术进展,应用分子生物学和免疫学技术,已可检测和揭示出基因水平的变化。

Ph染色体:Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病血中有一个小于G组的染色体,由于首先在美国费城发现,故命名为Ph染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所致,后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break
point cluster
region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性,这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于:大约95%的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性,因此它可以作为诊断的依据,也可以用以区别临床上相似,但Ph为阴性的其它血液病。有时Ph先于临床症状出现,故又可用于早期诊断。此外,已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差,预后不佳。

首先,癌症的遗传可能出现多人患不同癌症的现象,一个基因的致病突变可能导致多种癌症,例如brca1基因发生突变后,可能导致乳腺癌,还可能导致卵巢癌等。

凡经检测证实有遗传缺陷是易感肿瘤个体,则有着发癌倾向和可能,必要采取相应预防
措施。若直系亲属患结肠息肉性癌,则后裔应检测有无肠息肉,如有,则应切除。如确证有Rb突变,则对环境和饮食中有害因素应特殊防范,也应安排合理的生活方式等。

14q+染色体:在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32),形成了8q-和14q+两个异常染色体。

其次,癌症遗传结果存在不确定性,家族成员并不一定最终都会患癌,因为大多数癌症都是遗传因素与环境因素相互作用的结果。癌症遗传除了易感性,还取决于心理因素、饮食因素及生活习惯等综合作用。也就是说,朱莉如果不切除乳腺,她最终也不一定患癌。

总之,癌症和遗传确有一定关系,有癌症家族史的人,一方面要熟悉到自己虽然可能因遗传而有癌症体质,但并不意味着肯定得癌症,不必恐惊。另一方面更要注意防癌,争取做到早发现、早诊断和早治疗。

图9-6 Ph染色体示 9;22易位;→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

八种常见癌症容易遗传

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图9-7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

目前,人类对癌症的发生机制尚不完全了解,很多癌症的病因还不明确,已被证明具有明显遗传倾向的癌症有30余种。以下8种比较常见:

除了上述两个高度特异性标记染色体外,其它尚有:脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失或整个22丢失;少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失。另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有,例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。

乳腺癌。上世纪90年代,乳腺癌的易感基因brca1、brca2被发现,但仅有5%~10%的乳腺癌与基因遗传有关。一般情况下,家族中母亲或姐妹一人患了乳腺癌,其女儿或姐妹患乳腺癌的几率比一般女性高3倍左右。

表9-1一些肿瘤常见的染色体异常

卵巢癌。约20%~25%上皮性卵巢癌与遗传因素相关。乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等家族史,都可能导致家族中女性成员的卵巢癌风险增加。

病名染色体异常慢性粒细胞白血病

结直肠癌。家族性结肠息肉易发展成结直肠癌,如果父母患有因上述疾病导致的结直肠癌,其子女患上同类癌症的可能性高达50%。

Burkitt淋巴瘤

胃癌。在所有胃癌患者中,有明显家族聚集倾向的占10%。大量资料表明,家族肿瘤史,尤其是直系亲属的胃癌史是胃癌的危险因素。胃癌患者亲属比其他人患胃癌的危险性高2~3倍。

急性非淋巴细胞白血病

肺癌。日本一项调查显示,肺鳞状细胞癌患者中,35.8%有家族史;肺泡细胞癌的女性患者中,有家族史的为58.3%。

慢性淋巴细胞白血病

子宫内膜癌。据统计,在所有子宫内膜癌患者中,约5%是由遗传性因素导致的,这些患者的发病年龄要比散发性子宫内膜癌患者平均年龄小10~20岁。

急性淋巴细胞白血病

胰腺癌。5%~10%的胰腺癌患者家族成员也有该病的病史。若多于一位直系亲属罹患该病,其患病几率会大幅增加,且常在50岁之前发病。

恶性淋巴瘤

前列腺癌。如果一个直系亲属患前列腺癌,其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。两个或两个以上直系亲属患前列腺癌,相对危险性会增至5~11倍。

小细胞肺癌

罗荣城补充道,临床上,遗传性视网膜母细胞瘤、遗传性黑色素瘤、遗传性多发性内分泌腺瘤、神经肌肉瘤等也较为常见。另外,
家族内集中发生白血病、脑瘤、骨瘤等,也明显预示着遗传性癌症已发生。

卵巢乳头状腺癌

理性认识,做好预防

神经母细胞瘤

随着肿瘤防治工作不断进步,我们可做到结合癌症家族病史提早防范,尽可能避免癌症。罗荣城说,提高防癌意识是关键,人们需注意减少接触致癌因素,改变不良行为。他提出以下几点建议:

脑膜瘤

理性认识癌症遗传性。在所有癌症中,存在明显遗传倾向的仅占5%~10%。如果家族中有一人患癌,不必谈癌色变;如果直系亲属中2~3人患同一种癌症,可高度怀疑有家族性患癌的倾向,但必须通过基因检测予以排查。例如,由乙肝发展而来的肝癌,有可能是家族中乙肝病毒传染导致的家族性聚集现象,并不一定是遗传因素导致,只要采取有效的预防手段,后代患癌风险就可能大幅降低。

Wilms瘤

注重早期筛查。癌症是一种慢性病,从发病到晚期一般需要5~20年,有癌症家族史的人群做好早期肿瘤筛查,早预防、早干预,就能延缓或预防癌症。建议有家族病史的人群,向医生咨询家族癌症遗传的相关特征,定期进行筛查,最好每年1~2次。

睾丸癌

此外,随着肿瘤分子流行病学研究的深入,基因检测也可帮助分析导致家族遗传的致癌基因,加强对癌症的预测和防控。例如,遗传性乳腺癌、卵巢癌等都已发现较为明确的易感基因brca1、brca2;预防遗传性视网膜母细胞瘤等癌症,可以借助辅助生殖技术,拒绝癌宝宝的出生。

畸胎瘤Ph,即t(9;22)

减少致癌因素。癌症风险取决于致癌基因、生活方式、环境因素等的综合作用,权威医学杂志《自然》上的一项研究显示,70%~90%的癌症源于后两者。有癌症家族史的人群,要注意减少对化学致癌物的接触,降低易感基因发生癌变的风险,常见的化学致癌物有霉变食品中的黄曲霉菌,石油和熏烤类食物中可能含有的多环芳烃,腌肉和腌菜中的亚硝酸盐等。

t(8;14),t(2;8),t(8;22)

坚持健康生活方式,增强免疫力也有助防癌。注意膳食均衡、规律运动,保持合理体重,改掉作息不规律、吸烟饮酒等不良生活习惯。

+8;7q,5q或-5

t(8;21),t(15;17),t(9;22)

t(11;14),+12

t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)

t(8;14),t(4;11),+21

t(4;11),+12

14q+,+12

del(3)(p14-23)

t(6;14)

del或t(1;?)(p 32-36;?)

13q

-22,22q

11p

1(12p)

1(12p)

3.脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位。其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻,另一些与已知癌基因的部位一致或相邻,它们与肿瘤的关系尚待阐明。

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用,但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后,其作用机制才逐渐明确。

一、肿瘤的家族聚集现象

1.癌家族
癌家族是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高,发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传,以及某些肿瘤发病率很高等。Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。曾经报告过一个癌家族,经地70多年间的五次调查,有些支系已传至第七代,在842名后裔中共发现95名癌患者,其中患结肠腺癌和子宫内膜腺癌者占多数。这95人中有13人肿瘤为多发性,19人癌发生于40岁之前;95名患者中72人有双亲之一患癌,男性与女性各47和48人,接近1:1,符合常染色体显性遗传。

图9-1 癌家族G部分系谱图

2.家族性癌
家族性癌是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,例如,12%-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤通常是散发的,但一部分患者有明显的家族史。此外,患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3-4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚,但表明一些肿瘤家族聚集现象,或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

再者,在对77对患白血病的双生子调查中发现,同卵双生者发病一致率非常高;在另一调查中,20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。

二、肿瘤发病率的种族差异

某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。其它一些肿瘤类似情况。如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌;日本妇女患乳腺癌比白人少,但松果体瘤却比其它民族多10余倍。种族差异主要是遗传差异,这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。

三、遗传性肿瘤

一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的,亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染色体显性方式遗传,并有不同程度的恶变倾向,故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。

1.家族性结肠息肉
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,其中一些早晚将恶变。90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于5q21.

2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤,皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”,腋窝有广泛的雀斑,在少数患者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因,称为NF1基因,它定位于17q11.2,并已分离克隆。

此外,基底细胞痣综合征、恶性黑素瘤,为眼球视网膜的恶性肿瘤,多见于幼儿,大部分患者2岁前就诊,发病率为1:15000-28000。肿瘤的恶性程度很高,可随血循环转移,也能直接侵入颅内。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属遗传型,即由于父母患病或携带有突变基因,或父母的生殖细胞发生突变,在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因的突变。另约60%则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果,属非遗传型。遗传型患者常为双侧或多发肿瘤,平均发病年龄也较散发型者为早。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常,主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。

图9-2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

2.神经母细胞瘤
神经母细胞瘤也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,活婴中的发病率为1:10000。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤,如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。

3.Wilms瘤 Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr
oblastoma),是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤,约占全部肾肿瘤6%,活婴中的发病率约为1:10000,3/4的肿瘤均在4岁以前发病。也可分为遗传型和非遗传型,前者双侧性肿瘤较多,发病年龄较早,呈常染色体显性遗传,有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区(11p13)缺失,而在Wilms瘤细胞中也曾发现11p13的缺失。现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因,它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。

五、肿瘤的遗传易感性

以上列举的许多事实都说明肿瘤发病中遗传因素的存在,因此肿瘤可以认为是基因染色体异常引起的疾病,其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递,但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性,即易感基因,在个体易感染状态下如再发生体细胞突变,突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。

个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。虽然对这些“易感基因”及其如何发挥作用了解得还不很清楚,但有一些事例表明它们可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。

1.酶活性异常
酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活,例如芳烃羟化酶它能在体内活化许多致癌的多环芳烃,包括从吸烟获得的各种芳烃,从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性,并按常染色体显性遗传;另一方面酶的缺乏也可以导致对肿瘤的易感状态,例如着色性干皮病患者易患皮肤癌,这是由于DNA修复酶的缺陷导致细胞恶性变。

2.遗传性免疫缺陷
机休正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入,同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥,免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向,例如无丙球蛋白血症患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。

3.染色体病
先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人群高15-18倍。这两种疾病可能有共同的发病机制,即细胞分裂机制的紊乱。此外,Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌;一些两性畸形患者中,由发育不全的性腺也易发生精原细胞瘤和性母细胞瘤。

现今已知至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤的倾向,这类疾病可称为遗传性癌前疾病。

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