骨质疏松症治疗

 (一)药物治疗
 
  原发性I型骨质疏松症属高代谢型,是由于绝经后雌激素减少,使骨吸收亢进引起骨量丢失,因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性II型骨质疏松症,其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下,应用骨形成促进剂,如活性维生素D、蛋白同化激素(苯丙酸诺龙)、钙制剂、氟化剂和维生素K2等。
 
  1.雌激素
 
  是防治绝经后骨质疏松症的首选药物,有人认为单独使用有增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险,建议同时使用一种孕激素如黄体酮可减低癌的发生率。雌激素对骨代谢的作用;降低PTH对骨吸收的作用;促进CT分泌,抑制破骨细胞功能;促进肾1α羟化酶活性,增加1,25(OH)2D3的生成,促进骨形成;直接作用于骨细胞,促进骨胶原和转化生长因子(TGFB)的生成,增加骨的新生。
 
  (1)雌二醇1-2mg/d。
 
  (2)乙烯雌酚0.25mg/每晚。
 
  (3)复方雌激素0.625mg/d。
 
  (4)尼尔雌醇2mg/半月,3个月后加服安宫共体酮10mg/日,共7天。如无出血,可延至6个月加服黄体酮一个疗程。尼尔雌醇对子宫内膜增殖作用不强。
 
  (5)利维爱(Livial)含7-甲异炔诺酮,它具有雌激素活性使骨量增加,又有孕激素活性,防止增加子宫内膜癌的危险;还可使甘油三酯显著下降,降低心血管病的发病率,每日服0.25mg,连服2年。10%的可有轻度子宫内膜增生。
 
  雌激素的副作用:白带增多,乳房肿胀、子宫不规则出血,发生率约为10%,有报道女性激素可以提高乳癌、子宫癌的发生度,因此,应每半年进行一次有关检查。
 
  2.降钙素(C T)
 
  由甲状腺滤泡旁细胞分泌,是调节钙的三种(PTH、活性Vit
D)主要激素之一。主要作用是抑制破骨细胞功能,活化1α羟化酶,促进1,25(OH)2D3合成,改善Ca代谢。还有中枢性镇痛作用。一般在用药二周腰痛即可改善。一般主张同时补钙600-1200mg/d。若单独给CT,使血浆Ca下降,PTH上升,反而增加骨吸收。若与Vit
D及Ca合用效果更好。
 
  (1)降钙素是天然CT,猪CT,由甲状腺提取。40U肌注或皮下,2-3次/周。上痛可用200U,1次/隔日,应用前须作过敏试验,1:1000稀释液。
 
  (2)益钙宁(依降钙素,Elcatonin)为合成鳗色(腮后腺)CT,10U肌注,2次/周或40U,1次/周。最大用量每日100U肌注。对肿瘤、多发性骨髓瘤、乳癌、甲旁亢引起高Ca血症、骨痛显著者,可用40U肌注,2次/d,2-3周显效。
 
  (3)密钙息(合成鲑鱼CT
,Miacalcic)一般用量为10-20U,2次/周,皮下注射。现有鼻吸剂,每日200-400U,分多次鼻吸,吸收率20%-30%,使用方便。急性胰腺炎可每次用300U溶于生理盐水500ml静滴连续6日,可抑制胰岛素的分泌并有消炎作用。
 
  以上三种CT制剂比较,以密钙息(鲑鱼CT)作用最强,比猪CT强20-200倍,比人CT强10倍,可能与半衰期长,且不易灭活有关。
 
  3.Vir D
 
  其作用是促进肠首Ca的吸收,调节PTH分泌及骨细胞的分化。Vit
D经肝、肾羟化后形成1,25(OH)2D3为最终活性物质,直接参与骨矿代谢。老年人一般Vit
D吸收代谢(羟化)功能下降,影响Ca的吸收,必要时应适应补充。老年人每日Vit
D摄取量为400-800单位。
 
  (1)罗钙全(钙三醇)。本口是活性VD(1,25(OH)2D3),无须经肝、肾羟化,直接参与骨矿代谢。每日口服0.25-0.5μg。
 
  (2)阿法骨化醇(α-D3,Alfacalcidol)是1α(OH)D3,经肝(无须羟化,所以肾功能不全者亦可应用)羟化为1,25(OH)2D3参与骨矿代谢。0.5-1.0μg/d,,长期服用(3-6个月以上)。
 
  4.钙制剂
 
  常用钙制剂分无机钙和有机钙两类,无机钙含Ca高,作用快,但对胃刺激性大。有机钙含量低,吸收较好刺激性小。
 
  (1)无机钙
 
  1)氯化钙(含钙27%)每日400-800mg饭后服。
 
  2)碳酸钙(含钙50%)每次0.5-1.0g,每日2-3次。该药在口服钙制剂中作为首选,含钙量高,吸收率好,与牛奶Ca吸收率相同,价廉,服用方便。
 
  3)碳酸钙(含钙23%)每次1.0g,每日3次。
 
  (2)有机钙
 
  1)葡萄糖酸钙(含钙11%):0.4-2.0g静注;口服每次1.5g ,每日3次。
 
  2)乳酸钙(含钙13%):每次服1.5g,每日3次。
 
  3)门冬氨酸钙;每次服0.2-0.4g,每日3次。
 
  (3)活性钙(含钙55%):是一种可溶性钙盐,生物利用度高。
 
  (4)钙尔奇D:每片含元素钙600mg,含Vit
D约125U,钙的吸收率较高,每天服1-2片,即可满足人体对钙的需求。
 
  有人提出补充钙制剂,应在睡前服用一次,以纠正后半夜及清晨的低血钙状态,这样可减少因低钙反馈性刺激甲状旁腺分泌PTH而致的骨吸收。由于人体不能吸收和储存过量的钙,且钙的吸收率与服用钙剂量的对数成正比。因此,被钙应注意不间断的长期给予均衡剂量,分多次服用方法,效果较好。
 
  5.双磷酸盐(简称EHTP)
 
  能抑制骨吸收,减少骨丢失,并有止痛作用。
 
  (1)氯甲双磷酸二钠(骨磷Bonefos),每粒胶囊400mg,一般每日服用一次400mg,空腹服,很易与食物、牛奶、抗酸剂中二价阳离子构成复合物降低其活性。6个月为一疗程。对肿瘤骨转移引起的骨能及骨量减少均有效。
 
  (2)羟乙基二磷酸钠(Disoduum
Etidronate),200mg/片,200-400mg/d。针剂每支300mg/6ml,稀释后静滴。
 
  6.异丙氧黄酮(依扑拉芬,Ipriflavone,CT-80,Osten)
 
  是从牧草(紫苜蓿)中的有效成分类黄酮合成的非激素药物,该药具有直接抑制骨吸收的作用,还可协同雌激素促进CT分泌,调节钙的代谢,抑制破骨细胞的功能,从而减缓骨质疏松的进程。该药还有显著的镇痛作用,服药4周,对腰背痛的止痛效果达70%,服药一年止痛效果达97%。该药与雌激素合用可减少雌激素用量,提高疗效,是一种良好的雌激素增效剂。该药可长期口服,每次200mg,每日3次,饭后服。CT-80的副作用发生率较低,多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等。该药国内滨湖制药厂已有生产。值得推广应用。
 
  7.其他药物
 
  (1)雄激素和蛋白同化激素,可以促进骨形成。如氧甲氢龙(Oxandrolone)10-20mg/d,康力龙,每次2mg,每日2-3次。苯丙酸诺龙25mg肌注,1次/周或3周。
 
  (2)Vit K2抑制骨吸收
,改善钙平衡,促进骨钙素分泌,加速骨形成。45mg/d口服,无明显副作用。
 
  (3)氟化钠,氟可刺激成骨细胞活性,促进骨形成,每日20-50mg,若于Vit
D和Ca合用效果更好。副作用较多,约30%出现胃肠症状,10%有急性下肢痛,氟过量还可致骨软化病及甲旁亢,促进骨吸收和骨质疏松,甚至氟骨病(全身关节痛、变形、活动受限、瘫痪)。
 
  8.中医药
 
  中医理论认为“肾主骨、藏精、精生髓营骨”。“肝主筋、藏血,脾主肌肉、四肢、统血,脾主运化”。治则为益肾填精、健脾养肝、强筋壮骨、益气活血、通筋舒络、消肿止痛。成方有金匮肾气丸、乌鸡白凤丸、补肾固冲汤、六味地黄丸、归脾汤、虚潜丸。常用的中药有龙骨、牡蛎、海螵蛸、龟板、熟地、当归、茯苓、白术、黄芪、补骨脂、川芎、杭芍、淫羊藿、枸杞、骨碎补、肉从蓉、牛膝、鸡血藤、杜促、黑芝麻、胡桃仁、仙灵脾、川断、女贞子、菟丝子。
 
  (二)其他治疗方法
 
  1)光线疗法:紫外线可促进Vit
D的合成,增加骨矿含量,可以采用日光浴或人工紫外线照射。要注意保护头部、眼睛,不可过量照射。
 
  2)高频电疗:如短波、超短波、微波及分米具有止痛、改善循环的作用。
 
  3)运动疗法:持之以恒可增加骨矿含量。
 
  4)营养疗法:合理配膳,丰富Ca、P、Vit
D及微量元素(锌、铜、锰),蛋白适量,低钠。

骨质疏松症是以骨组织显微结构受损,骨矿成分和骨基质等比例地不断减少,骨质变薄,骨小梁数量减少,骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。

钙和磷是人体内含量最丰富的无机元素。在正常成人,钙约占体重1.5-2.2%,总量约为700-1400g。磷占体重0.8-1.2%,总量约400-800g。其中99%的钙和86%的磷以羟磷灰石的形式存在于骨和牙齿当中。其余分布于体液和软组织中,以溶解状态存在。

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骨质疏松症一般分两大类,即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症包括特发性骨质疏松症。本章重点讨论退行性骨质疏松症。退行性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。

人体内钙的存在状态见下图所示。

随着人口寿命的不断增长及老年人口不断增加,作为中老年退行性重要疾病之一的骨质疏松症及其所引起的骨折已成为一个严重的社会问题而备受老年学者的关注。我国约有骨质疏松症患者6000-8000万。上海调查资料显示,老年人骨质疏松症患病率男性为60.72%,女性为90.47%。

钙和磷的代谢在许多方面是相互联系的,机体从食物中摄取钙和磷、又把它们从尿和粪中排泄,成人每日摄取和排泄量大致相等,处于动态平衡之中(图12-1)。

一、发病机理

图12-1 钙磷代谢概貌

随着年龄的增长,中老年人骨丢失中骨重建处于负平衡,其机制一方面是由于破骨细胞的吸收增加;另一方面是由于成骨细胞功能的衰减导致骨量减少,这就是骨质疏松的细胞学基础,引起中老年人骨质丢失的因素是十分复杂的,近年来研究认为与下列因素密切相关。

一、血钙和血磷

中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降,致使骨吸收增加已是公认的事实。同增雄激素亦是调节骨代谢重要激素之一。雄性激素具有促进蛋白合成作用,对骨基质的合成有促进作用。国内外均有报道中老年人骨矿物质丢失量与血清性激素含量呈负相关。

血钙指血浆中所含的钙,平均为9-11mg/dl。可分为可扩散钙(diffusible
calcium)和非扩散钙(nondiffusiblecalcium)。非扩散钙指与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合的钙。不易透过毛细血管壁。可扩散钙主要为游离Ca2+及少量与柠檬酸或其它酸结合的可溶性钙盐(表12-1)。

随年龄的增长,钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。人体有三种钙调节激素,即降钙素、甲状旁腺激素及1,252D3。CT是由甲状腺“C细胞”所分泌,可降低骨转换,抑制骨吸收,促进骨形成。PTH使骨代谢活跃,促进骨吸收。1,252D3促进钙的吸收利用。老年人肾功能显著下降,肌酐清除率降低,导致血磷升高,继发性使PTH上升,骨吸收增加,骨钙下降。老年人肾内1α羟化酶活性下降,使1,252D3合成减少,肠钙吸收下降,又反馈性PTH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退,CT分泌减少,骨形成下降。

表12-1 正常人血浆钙各部分的含量

老年人由于牙齿脱落及消化功能降低,骨纳差,进良少,多有营养缺乏,致使蛋白质,钙,磷、维生素及微量元素摄入不足。研究表明,蛋白质摄入不足或过量都对钙的平衡和骨钙含量起负性调节作用,我国老年人膳食结构蛋白质过量者少见。动物实验证实,单纯蛋白质摄入不足可导致骨量和骨强度减低。低蛋白饮食还会通过减少胰岛素样生长因子I而影响骨骼的完整性。IGF-I通过刺激肾脏无机磷运转和1,252D3的产生而在钙磷代谢中起重要作用。IGF-I对骨小梁和骨皮质的形成亦有重要的促进作用。我国习惯膳食属低钙食谱,钙来源主要依靠谷类及蔬菜,老年人牙齿缺失较多,蔬菜、水果、瘦肉不易咀嚼,摄入量减少,呈现“负钙平衡”,反馈性PTH分泌上升,动员骨钙溶解,血钙上升。血磷含量与年龄呈明显负相关,老年人由于血磷降低,使Ca/P比值增大,导致成骨作用的降低。维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化,未羧化的骨钙素的升高,可加速骨量丢失,易致骨折。

毫克/100毫升毫克当量/升占总量的%Ca2+4.272.3647.5蛋白结合钙4.562.2846.0CaPO40.160.081.6柠檬酸钙0.170.081.7其它未定钙0.320.163.2总计9.934.96100.0

随着年龄的增长,户外运动减少也是老年人易患骨质疏松症的重要原因。研究表明,机构负荷可以增加骨转换率,刺激成骨细胞生物活性,增加骨的重建和骨量的积累。长期坚持有规律的负重行走或跑步、爬楼梯,可以增加椎体的BMD,无论年龄老少,只要长期坚持体育锻炼及体内劳动,均可减少由于增龄而导致的民量丢失。老年人手术后或严重疾病如心肌梗死、脑卒中等,尤其要避免长期绝对卧床,提倡早日下床活动。有人研究,若卧床一周腰椎骨矿信号降低0.9%,若骨矿含量减少30%时极易发生骨折。老年人行动不便,户外运动及日照减少,使维生素D合成降低,60岁以上老年人血中252D3的含量比20岁青年人下降30%,维生素D的养活可使肠道钙磷的吸收下降,使骨形成及骨矿化降低。

血浆中发挥生理作用的主要为游离Ca2+,而血浆中Ca2+一蛋白结合钙和小分子结合钙之间呈动态平衡关系。此平衡受血浆PH影响,血液偏酸时,游离Ca2+浓度升高;相反,血液偏碱时,蛋白结合钙增多,游离Ca2+浓度下降。因此,临床上碱中毒时常伴有抽搐现象,与低血钙有关。

近年来分子生物学的研究表明骨疏松症与维生素D受体基因变异有密切关系。纯合子BBAA基因型BMD降低。若对这部分高危人群及早采取防治措施,对预防原发性骨质疏松症具有重要意义。日本学者竹内靖博对老年骨质疏松症病因进行了研究,认为骨基质中转化生长因子β减少很可能是骨形成能力下降的原因。

正常人血浆中无极磷的浓度为3.4?.0mg/dl、儿童稍高为4.5-6.5mg/dl。血浆中磷80~85%以HPO4形式存在。15-20%以H2PO4-形式存在,而PO43-的含量甚微。

图4-1 原发性骨质疏松症发病机理

血浆中钙、磷浓度关系密切,在以mg/dl表示时,二者的乘积([Ca]×[P])为30~40。当([Ca]×[P])40,则钙和磷以骨盐形式沉积于骨组织;若([Ca]×[P])35则妨碍骨的钙化,甚至可使骨盐溶解,影响成骨作用。

□三种重要骨代谢调节激素

血钙和血磷含量的相对稳定依赖于钙、磷的吸收与排泄、钙化及脱钙间的相对平衡、而这些平衡又主要受维生素D3、甲状旁腺素和降钙素等激素的调节。

二、骨质疏松症分型

二、钙、磷的吸收与排泄(一)钙、磷的吸收

1.原发性骨质疏松症

体内钙和磷均由食物供给。正常成人每日摄取钙约1克、磷约0.8克。儿童及妊娠、哺乳期妇女需要量相应增加。

特发性成年骨质疏松症

食物中所含钙主要为各种复合物,必须转变为游离Ca2+,才能被肠道吸收。当肠道内PH值6时,有利于Ca2+的释放。因此,钙的吸收部位在小肠,而吸收率依次为十二指肠空肠回肠。食物中钙吸收率通常只有30%,当体内缺钙或生理需钙量增加时,吸收率可增高。

特发性少年骨质疏松症,特发性骨质疏松症病因尚不十分明确。

肠粘膜对钙的吸收机理较为复杂,既有跨膜转运,又有细胞内转运;既有逆浓度梯度的主动吸收,又有顺浓度梯度的被动扩散或易化转运。已知肠粘膜细胞内有多种钙结合蛋白(calnium
binding
protein,简写为CaBP),它与Ca2+有较强亲和力,可促进钙的吸收。磷的吸收与钙有密切关系,而且钙和磷的吸收又与钠的吸收和分布相互交织在一起,如图12-2所示。

退行性骨质疏松症。

图12-2 肠粘膜对钙和磷的吸收示意图

I型绝经后骨质疏松症;Ⅱ型老年性骨质疏松症。

如图12?2,Ca2+由肠腔进入粘膜细胞内是顺浓度梯度的,但由于微绒毛对Ca2+的通透性极低,故需要特殊的转运载体。Pi伴随着Na+的吸收进入粘膜细胞内,又随着Na+的泵出而至细胞外液(血管侧),后者虽然对Pi来说是顺梯度的,但要依赖Na+泵,所以有人将Pi的吸收称为“继发的主动转运”(secondaryactive
transport)。至于CaBP的作用,现在认为它主要在细胞内转运过程中起作用,因为它对Ca2+的亲和力恰好介于质膜钙泵与线粒体膜钙泵对Ca2+的亲和力之间,是把线粒体蓄积的钙输送给基底一侧膜钙泵的一种输送蛋白。

2.继发性骨质疏松症

食物中的磷主要以无机磷酸盐和有机磷酸酯两种形式存在,肠道主要吸收无机磷,有机含磷物则经水解释放出无机磷而被吸收。磷的吸收较易、吸收率可达70?0%。其吸收部位遍及小肠,以空肠吸收率最高。磷的吸收量比钙大,而且是逆电荷梯度进入小肠粘膜细胞,可见其有独立的吸收机制,目前对磷吸收机制尚未完全了解。肠道中酸碱性、食物成分以及血钙和血磷浓度均可影响钙和磷的吸收。

皮质醇增多症。如柯兴氏综合症,皮质激素增多,使成骨细胞减少,蛋白异化亢进,胶原形成抑制,骨基质养活肠钙吸收下降。尿钙增加。

图12-3 人体每日钙的更新率

甲状旁腺机理亢进。甲状旁腺激素对骨的吸收、再建具有双重调节作用。生理剂量有益于骨再建,病理剂量促进骨吸收,血钙升高,骨矿含量下降。

(二)钙和磷的排泄

甲状腺机能亢进。T3、T4与骨代谢密切相关。生理剂量促进骨的胶原蛋白合成,血钙增加,尿钙增加,骨量丢失。

人体排出钙主要有两条途径:约20%经肾排出,80%随粪便排出。肾小球每日滤出钙约10g,95%以上被肾小管重吸收,0.5-5%随尿排出。正常人从尿排出钙量较稳定,受食物钙量影响不大,但与血钙水平相关。血钙升高则尿钙排出增多。粪便中钙主要为食物中未吸收钙及消化液中钙。其量随钙的摄入量及肠收状态波动较大。

糖尿病。糖尿病尿钙排泄增加,胰岛素参与维生素D的合成,糖尿病维生素D合成减少。

正常成人每日进出体内的钙量大致相等,即处于钙平衡状态。图12-3说明机体钙平衡的情况,图中数字为每日钙变化量的平均数。

慢性肾病。肾脏是生成1,252D3的主要器官,尤其肾小管病变时,1α羟化酶活性降低,1,252D3合成减少,钙吸收下降,引起PTH增加,骨量丢失上升。

磷亦通过肠道和肾脏排泄,以肾脏排泄为主。尿磷排出量占总排出量的60?0%。尿磷排出量取绝于肾小球滤过率和肾小管重吸收功能,并随肠道摄入量的变化而变化。

胃肠切除,钙吸收下降。

三、钙、磷与骨的钙化及脱钙

某些药物影响。类固醇激素、抗癫痫药、抗凝药肝素,能影响钙的吸收,骨矿含量减少。

骨是一种特殊的结缔组织,不仅做为人体的支架组织,而且是人体中钙、磷的最大储库。通过成骨与溶骨作用,不断与细胞外液进行钙磷交换、对维持血钙和血磷稳定有重要作用。

表4-1 原发I型、Ⅱ型骨质疏松症鉴别

(一)骨的组成

I型Ⅱ型年龄50-7070性别女:男6:12:1骨丢失松质骨皮质骨和松质骨骨丢失率加速丢失缓慢丢失骨折部位椎体、挠骨远端椎体、髋部甲状旁腺功能降低亢进钙吸收减少减少1,252D3继发性降低原发性降低主要病因雌激素降低增龄衰老

骨由无机盐、又称骨盐(bonysalts)、有机基质和骨细胞等组成。骨盐增加骨的硬度,基质决定骨的形状及韧性,骨细胞在代谢中起主导作用。

三、骨质疏松症的危险因素

骨盐占骨干重的65~70%,其主要成分为磷酸钙,占84%,其它还有CaCO3占10%,柠檬酸钙占2%,磷酸镁占1%,和Na2HPO4占2%等。骨盐约有60%以结晶的羟磷灰石(hydroxyapatite)形式存在,其余40%为无定形的CaHPO4。据认为后者可以转变为前者。羟磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]是微细的结晶,亦称骨晶(bone
crystal)。每克骨盐含有约1016个结晶,总的表面积可达100平方米,体液中其他离子如Ca2+、Mg2+、Na+、Cl-、HCO3-、F-,柠檬酸根等可吸附在羟磷灰石的晶格之间。骨晶性质稳定,不易解离,但在其表层进行离子交换的速度较快。

①长期低钙饮食每日600mg。②PTH增加,骨吸收增加。③绝经或卵巢切除雌激素下降,骨吸收增加,肠钙吸收下降。④长期卧牙,见阳光少,骨缺乏肌肉活动刺激,成骨活性下降。⑤营养缺乏,如缺维生素D及K、Ca等,但蛋白质过高,产酸过多,使尿呈酸性,尿钙排泄增加,亦可促进骨质疏松。⑥糖尿病,尿钙增加。⑦肾功能不全,1α羟化酶活性下降,1,252D3合成减少。⑧过度饮酒,使尿钙增加。⑨大量吸烟、饮咖啡、浓茶均使尿钙增加,骨吸收增加。⑩长期使用皮质激素、巴比妥、大仑丁、肝素均可影响钙的吸收,尿钙排泄增加,促进骨量丢失。○性别:女性比男性患病率高2-8倍,男性骨量比女性高30%。○年龄:女性50-60岁后,男性60-70岁后发病率升高,80岁以上达高峰,女性患病率可达100%。50-90岁妇妇脊椎骨折发生率是60岁以前的20倍。○各族:黑人比白人骨量高10%,黄种比白种人发病率低。○身体瘦小对骨骼负荷小,成骨活性降低,易患骨质疏松症。○胃肠切除,钙吸收下降。○宇航员失重,成骨细胞活性下降。○家族史;基因BB型,BMD比bb型低10%。○脂肪泻。○类风湿细胞活性下降。关节肿胀,周围循环障碍,活动受限,骨吸收增加,○慢性肝炎,肝硬化,羟化酶降低。

骨中镁离子占体内镁离子总量的50%,骨中钠离子也占体内钠离子总量的35%,而且大部分钠易于交换。所以骨骼不仅是身体的支持组织,也是贮存大量钙、磷、钠、镁的器官,在维持体液电解质浓度的稳定性上具有重要作用。此外,骨盐中的Ca2+还可与体液中的H+交换,当体液中[H+]增多(酸中毒)时,由于Ca2+H+交换,可致骨盐溶解。

四、临床表现

骨基质包括胶原和非胶原化合物。胶原约占90%以上。非胶原蛋白中含量较多的是骨钙素(osteocalcin)和骨连接素(osteonectin)。骨钙素为一种依赖维生素K的小分子酸性蛋白质,分子量约6000,其谷氨酸残基在γ位羧化为γ-羧基谷氨酸,与羟磷灰石、Ca2+有很高亲和力、骨连接素是附着于胶原的一种糖蛋白,易与羟磷石结合,可能作为骨盐沉积的核心。

疼痛。原发性骨质疏松症最常见的症症,以腰背痛多见,占疼痛患者中的70%-80%。疼痛沿脊柱向两侧扩散,仰卧或坐位时疼痛减轻,直立时后伸或久立、久坐时疼痛加剧,日间疼痛轻,夜间和清晨醒来时加重,弯腰、肌肉运动、咳嗽、大便用力时加重。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。老年骨质疏松症时,椎体骨小梁萎缩,数量减少,椎体压缩变形,脊柱前屈,腰疹肌为了纠正脊柱前屈,加倍收缩,肌肉疲劳甚至痉挛,产生疼痛。新近胸腰椎压缩性骨折,亦可产生急性疼痛,相应部位的脊柱棘突可有强烈压痛及叩击痛,一般2-3周后可逐渐减轻,部分患者可呈慢性腰痛。若压迫相应的脊神经可产生四肢放射痛、双下肢感觉运动障碍、肋间神经痛、胸骨后疼痛类似心绞痛,也可出现上腹痛类似急腹症。若压迫脊髓、马尾还中影响膀胱、直肠功能。

(二)成骨作用与钙化

身长缩短、驼背。多在疼痛后出现。脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成,而且此部位是身体的支柱,负重量大,尤其第11、12胸椎及第3腰椎,负荷量更大,容易压缩变形,使脊椎前倾,背曲加剧,形成驼背,随着年龄增长,骨质疏松加重,驼背曲度加大,致使膝关节挛拘显著。每人有24节椎体,正常人每一椎体高度约2cm左右,老年人骨质疏松时椎体压缩,每椎体缩短2mm左右,身长平均缩短3-6cm。

骨的生长、修复或重建过程,称为成骨作用(osteogenesis)。成骨过程中,成骨细胞先合成胶原和糖白多糖等细胞间质成分,形成所谓“骨样质”(osteoid),继后骨盐沉积于骨样质中,此过程称为钙化(calcification)。

骨折。这是退行性骨质疏松症最常见和最严重的并发症,它不仅增加病人的痛苦,加重经济负责,并严重限制患者活动,甚至缩短寿命。据我国统计,老年人骨折发生率为6.3%-24.4,尤以高龄女性老人为甚。骨质疏松症所致骨折在老年前期以桡骨远端骨折多见,老年期以后腰椎和股骨上端骨折多见。一般骨量丢失20%以上时即发生骨折。BMD每减少1.0DS,脊椎骨折发生率增加1.5-2倍。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状。

关于钙化的机理,尚未完全阐明,研究表明下列变化可能参与和影响骨盐的沉积:

呼吸功能下降。胸、腰椎压缩性骨折,脊椎后弯,胸廓畸形,可使肺活量和最大换气量显著减少,肺上叶前区小叶型肺气肿发生率可高达40%。老年人多数有没程度肺气肿,肺功能随着增龄而下降,若再加骨质疏松症所致胸廓畸形,患者往往可出现胸闷、气短、呼吸困难等症状。

(1)电镜下可见成骨细胞表面突起形成很多囊泡。囊泡膜富含类脂并具有很高的碱性磷酸酶活性,可水解基质中多种磷酸酯,使无机磷浓度升高。囊泡中富含丝氨酸磷酯,能与Ca2+紧密结合,故能有效摄取周围基质中Ca2+。此外,成骨细胞具有钙泵作用,可从周围间隙中浓集钙。这些因素共同作用,使骨组织钙化局部Ca2+和HPO42-升高,使[Ca]×[P]积升高,利于钙盐的沉积。

五、诊断

(2)正常血中存在钙化抑制物,如焦磷酸盐(pyrophosphate),而成骨细胞囊泡中的磷酸酶可水解焦磷酸盐,一方面解除其抑制作用,另一方面提供了充分的无机磷作为骨盐沉着的原料。

退行性骨质疏松症诊断需依靠临床表现、骨量测定、X线片及骨转换生物化学的指标等综合分析判断。退行性骨质疏松症有部分患者无明显症状,因此,骨量测量就显得格外重要,再结合生物化学检验,诊断一般不存在困难。

(3)基质中的骨连接素可能提供羟磷灰石结晶形成的“晶核”,促使羟磷石结晶的形成。骨钙素则可直接结合羟磷灰石,避免羟磷灰石在局部堆积,使之有规律地沉积于胶原上。

1.生化检查

(4)实验表明,胶原纤维的成熟和骨样组织的正常,是骨盐沉着的重要前提。

骨组织的代谢是一个旧骨不断被吸收,新骨不断形成,周而复始的循环过程,此称为骨的再建。骨再建的速率称为骨更新率或转换率。测定血、尿的矿物质及某些生化指标有助于判断骨代谢状态及骨更新率的快慢,对骨质疏松症的鉴别诊断有重要意义。骨代谢的生化指标检查具有快速、灵敏及在短期内观察骨代谢动态变化的特点,而BMD检查一般需半年以上才能在动态变化,因此,生化检查对观察药物治疗在短期内对骨代谢的影响是必不可少的指标,并可指导及时修正治疗方案。

骨的生成和钙化是一个复杂的生物过程,受多种因素的影响和调节,此方面的研究正在深入进行,并取得了一些可喜的进展。如发现了多种与骨生成相关的蛋白及细胞因子等。

骨形成指标。原发性I型绝经后骨质疏松症多数表现为骨形成和骨吸收过程增高,称高转移型。而老年性骨质疏松症多数表现为骨形成和骨吸收的生化指正常或降低,称低转换型。

(三)溶骨作用与脱钙

1)碱性碱酸酶:单纯测AKP意义不大,不敏感。测同功酶骨AKP较敏感,是反映骨代谢指标,破骨或成骨占优势均升高。骨更新率增加的代谢性骨病如畸形骨炎、先天性佝偻病、甲状旁腺机能亢进、骨转移癌及氟骨症等显著升高。绝经后妇女骨质疏松症约60%骨AKP升高,血清部AKP升高者仅占22%,老年骨质疏松症形成养活缓慢,AKP变化不显著。

骨在不断的新旧更替之中,原有旧骨的溶解和消失称为骨的吸收(bone
resorption)或溶骨作用(osteolysis)。溶骨作用包括基质的水解和骨盐的溶解,后者又称为脱钙(decalcification)。溶骨作用同成骨作用一样,是通过骨组织细胞的代谢活动完成的。溶骨作用主要由破骨细胞引起,可分为细胞外相和细胞内相两相完成。

2)骨钙素是骨骼中含量最高的非胶原蛋白:由成骨细胞分泌,受1,252D3调节。通过BGP的测定可以了解成骨细胞的动态,是骨更新的敏感指标。骨更新率上升的疾病如甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎等,血清BGP上升。老年性骨质疏松症可有轻度升高。绝经后骨质疏松PGP升高明显,雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。

破骨作用起始于细胞外。破骨细胞通过接触骨面的刷状缘,溶酶体释放出多种水解酶类,如胶原酶可水解胶原纤维,糖苷酶水解氨基多糖。同时,破骨细胞通过糖元分解代谢产生大量乳酸,丙酮酸等酸性物质扩散到溶骨区,使局部酸性增加,促使羟磷灰石从解聚的胶原中释出。破骨细胞产生柠檬酸能与Ca2+结合形成不解离的柠檬酸钙,降低局部Ca++的浓度,从而促进磷酸钙的溶解。继后,多肽、羟磷灰石等经胞饮作用进入破骨细胞,并与溶酶体溶合形成次级溶酶体。在此多肽水解为氨基酸、羟磷灰石转变为可溶性钙盐。最后,氨基酸、磷及Ca2+从破骨细胞释放入细胞外液,再入血,可参与血磷、血钙的组成。因骨的有机质主要为胶原,溶骨作用增强时,血及尿中羟脯氨酸增高。因此可将血及尿中羟脯氨酸的量作为溶骨程度的参考指标。

3)血清I型前胶后羧基端前肽:简称PICP,是成骨细胞合成胶原时的中间产物,是反映成骨细胞活动状态的敏感指标。PICP与骨形成呈正相关。畸形性骨炎、骨肿瘤、儿童发育期、妊娠后期PICP升高,老年性骨质疏松症PICP变化不显著。

正常成人,成骨与溶骨作用维持动态平衡,每年骨的更新率约1?%。骨骼发育生长时期,成骨作用大于溶骨作用。而老年人则骨的吸收明显大于骨的生成,骨质减少而易发生骨质疏松症(osteoporosis)。骨盐在骨中沉积或释放,直接影响血钙、血磷水平,在平时骨中约有1%的骨盐与血中的钙经常进行交换维持平衡,因此血钙浓度与骨代谢密切相关。

骨吸收指标

四、钙磷代谢的调节

1)尿羟脯氨酸,简称HOP,是反映骨更新的指标;受饮食影响较大,收集24h尿之前,应进素食2-3d。HOP显著升高的有甲亢、甲旁亢、畸形性骨炎、骨转移癌等。甲状腺机能低下、侏儒症HOP显著降低。老年性骨质疏松症HOP变化不显著,绝经后骨质疏松症HOP升高。

体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1,25-(OH)2D3和降钙素来调节。

2)尿羟赖氨酸糖甙;简称HOLG,是反映骨吸收的指标,较HOP更灵敏,老年性骨质疏松症可能升高。

(一)甲状旁腺素(Parathormone,PTH)

3)血浆抗酒石酸盐酸性磷酸酶;简称TRAP,主要由破骨细胞释放,是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标,TRAP增高见于甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌、慢性肾功能不全及绝经后骨质疏松症。老年性骨质疏松症TRAP增高不显著。

1.合成及分泌

4)尿中胶原吡啶交联或I型胶原交联N末端肽:是反映骨吸收和骨转移的指标,较HOP更为特异和灵敏,方法简便、快速。甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌及绝经后骨质疏松症显著升高。老年性骨质疏松症增高不显著。

甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素,成熟PTH含84个氨基酸残基,分子量约为9500。是维持血钙恒定的主要激素。

血、尿骨矿成分的检测

PTH的合成遵循典型的胞内多肽合成途径。首先合成的是含115个氨基酸的前甲状旁腺激素原(Pre
Pro PTH)。在粗面内质网切除N?端25个氨基酸的信号肽,降解为激素原(Pro
PTH),含90个氨基酸残基,无生理活性。Pro
PTH在高尔基体中进一步切去N?端6个氨基酸残基,组装为成熟的、具生物活性的PTH分泌颗粒。(图12-4)。

1)血清总钙;正常值2.1-2.75mmol/L(8.5-11mg/dl)。甲旁亢、维生素D过量血钙增高,佝偻病、软骨病及甲状旁腺机能低下者,血钙下降。老年性骨质疏松症血钙一般在正常范围。

图12-4 PTH及其前体的合成、分泌及代谢

2)血清无机磷:钙、磷代谢在骨矿代谢中占重要位置,两者要保护合适比例,P2:Ca3=0.66较为适宜。只投钙,不投磷,钙吸收不良;投磷过多亦影响钙的吸收。生长激素分泌增加的疾病如巨人症、肢端肥大症血磷上升,甲状旁腺机能低下,维生素d
中毒、肾功不全、多发性骨髓瘤及骨折愈合期血磷增高。甲旁亢、佝偻病及软骨病血磷降低。绝经后妇妇骨质疏松症血磷上升,可能与雌激素下降,生长激素上升有关。老年性骨质疏松症血磷一般正常。

完全相同的生物活性。主要受体结合位点在1-6,它的切除会导致全部生物活性丧失。C-未端片断不具有生物活性,但决定PTH的免疫原性,这在PTH放射免疫测定时应注意。

3)血清镁:镁是体内重要矿物质,人体50%的镁存在于骨组织,低镁可影响维生素D活性。肠道对镁的吸收随着年龄增长而减少。甲状旁腺机能亢进,慢性肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、绝经后及老年性骨质疏松症血清镁均下降。

PTH在血液中的半衰期仅数分钟,甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限。因而,分泌细胞不断进行PTH的合成及分泌。血钙是调节PTH水平的主要因素,血钙不仅调节PTH的分泌,而且影响PTH的降解。低血钙的即刻效应(几秒钟内)是刺激贮存的PTH的释放,而持续作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是调节外周血PTH水平的主要机制。当血Ca2+水平下降时,体内PTH降解速度减慢,血中PTH水平增高。此外,1,25-(OH)2D3与PTH分泌也有关系,当血中1,25-(OH)2D3增多时,PTH的分泌减少,降钙素则可促进PTH分泌。一方面是通过降低血钙的间接作用,另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。

4)尿钙、磷、镁的测定是研究骨代谢的重要参数:通常测定包括24h尿钙、磷、镁,空腹24h尿钙、磷、镁及每克肌酐排出的尿钙、磷比值。该项检查受体饮食、季节、日照、药物、疾病等影响因素较多,需严格限定条件再进行测定。老年性骨质疏松症尿钙、磷在正常范围,尿镁略低于正常范围。

(二)生理作用

2.X线检查

PTH作用的靶器官是肾脏,骨骼和小肠。PTH作用于靶细胞膜上腺苷酸环化酶系统,增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐(PPi)的水平。前者促进线粒体内Ca2+向胞浆透出,后者则作用于细胞膜外侧,增加Ca2+向细胞内透入,使细胞浆Ca2+浓度升高,于是细胞膜上的“钙泵”被激活,将Ca2+大量输送到细胞外液。PTH作用的总效应是升高血钙。

基层医院受检测仪器条件的限制,X线仍不失为一种较易普及的检查骨质疏松症的方法。但该方法只能定性,不能定量,且不够灵敏,一般在骨量丢失30%以上时,X线才能有阳性所见。表现为骨皮质变薄、骨小梁减少或消失、骨小梁的间隙增宽、骨结构模糊、椎体双凹变形或前缘塌陷呈楔型变等。

1.对骨的作用

3.骨矿密度测量

PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用。实验研究表明小剂量PTH可促进成骨作用,而大剂量则可促进溶骨作用。PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I(IGF桰),从而促进骨胶原和基质的合成,利于成骨作用。临床上利用此作用,给骨质疏松症患者连续使用小剂量PTH治疗,取得良好疗效。另一方面PTH能使骨组织中破骨细胞的数量和活性增加,破骨细胞分泌各种水解酶,并且产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质,使骨基质及骨盐溶解,释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高;而血磷却减少,其原因在于PTH对肾脏的作用。

单光子吸收测定法。利用骨组织对放射线的吸收与骨矿含量成正比的原理,以放射性同位素为光源,测定人体四肢骨的骨矿含量。一般常用部位为桡骨和尺骨中远1/3交界处,可测定骨矿含量,骨横径骨密度及骨矿分布曲线。该法不能测定髋骨及中轴骨的骨宽度。该法在我国应用较多,已积累了很多老年人骨密度生理参考值及骨质疏松患病率的调查资料。该法设备简单,价格低廉,适于流行病学调查,但其精确性和重复性尚欠理想。

2.对肾脏的作用

双能X线吸收测定法。通过X射线束滤过式脉冲开头技术可获两种能量,即低能和高能光子峰。射线穿透身体之后,扫描系统将接受的信号传送到计算机进行数据处理,计算骨矿物质含量、面积、BMD。该仪器可测定全身任何部位的骨量,精确度可达到0.62%-1.3%。对人体危害较小。如检测一个部位DEXA对人体放射剂量相当于一张胸像的1/30,QCT的1%。此法较准确,重量性好,在我国各大城市已逐渐开展,在有条件的单位值得推广应用。

PTH对肾脏作用出现最早,主要是增加肾近曲小管对Ca2+的重吸收,降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统,改变细胞膜对Ca2+通透性,使Ca2+内流增多、胞浆内Ca2+浓度升高,减低腔面对Na+通透性,Na+桯+交换减少,Na+、HCO3-排出增多,磷排出也相应增加。同时,通过浆膜面的“钙泵”使Ca2+进入血液,其结果使尿钙减少,尿磷增多,最终使血钙升高,血磷降低。

定量CT。可以选择性地评价皮质骨和松质骨骨量,但准确度及重复性稍差,受试者接受X线量较大,不易普及应用。

3.对小肠的作用

超声波。可测定骨密度和骨强度。与DXA法相关性良好,该法操作简便、安全无害,价格便宜,值得推广。

PTH对小肠的钙、磷吸收的影响,一般认为是通过激活肾脏1α-羟化酶,促进1,25-(OH)2D3的合成而间接发挥作用的,此效应出现得较为缓慢。

退行性骨质疏松症约有30%-50%的患者无明显骨痛、肌痛或腰背痛等症状,生化指标变化又多不显著,因此,骨密度检测就成为研究诊断的重要客观依据。

(二)1,25-(OH)[XB]2[/XB]D[XB]3[/XB]

六、治疗

1.合成及调节

药物治疗

1,25-(OH)2D3是一种激素,由维生素D3在体内代谢生成,是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1,25-(OH)2D3,再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。

原发性I型骨质疏松症属高代谢型,是由于绝经后雌激素减少,使骨吸收亢进引起骨量丢失,因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性II型骨质疏松症,其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下,应用骨形成促进剂,如活性维生素D、蛋白同化激素、钙制剂、氟化剂和维生素K2等。

皮肤:胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多。在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin
D3),后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12-5)。

1.雌激素

图12-5 维生素D3的生成

是防治绝经后骨质疏松症的首选药物,有人认为单独使用有增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险,建议同时使用一种孕激素如黄体酮可减低癌的发生率。雌激素对骨代谢的作用;降低PTH对骨吸收的作用;促进CT分泌,抑制破骨细胞功能;促进肾1α羟化酶活性,增加1,252D3的生成,促进骨形成;直接作用于骨细胞,促进骨胶原和转化生长因子的生成,增加骨的新生。

(2)肝脏:皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后,与维生素D结合蛋白(DBP)结合运送到肝脏,在肝细胞微粒体中维生素D-25羟化酶催化,转变为25-(OH)D3。维生素D-25羟化酶受产物25-(OH)D3的反馈抑制。合成的25-(OH)D3再与DBP结合而运输,它是血浆中维生素D3的主要形式。

雌二醇1-2mg/d。

(3)肾脏:肝脏生成的25-OH)D3经血运往肾脏,在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶系(包括黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P450)的作用下,转变成1,25-(OH)2D3。此外,肾脏中还有24,25-(OH)2D3及1,24,25-(OH)2D3等代谢产物。其活性均较弱。(图12-6)。

乙烯雌酚0.25mg/每晚。

图12-6 维生素D3的代谢

复方雌激素0.625mg/d。

(4)调节:1,25-(OH)2D3的合成受多种因素影响和调控。主要通过1α-羟化酶调节,主要影响因素有PTH、血液和细胞外液磷酸盐浓度、1,25-(OH)2D3及血钙等。

尼尔雌醇2mg/半月,3个月后加服安宫共体酮10mg/日,共7天。如无出血,可延至6个月加服黄体酮一个疗程。尼尔雌醇对子宫内膜增殖作用不强。

PTH是1α-羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α-羟化酶合成,抑制24α-羟化酶,从而使25-(OH)D3转变为1,25-(OH)2D3增多,转变为24,25-(OH)2D3减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1,25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羟化酶活性,且低血磷刺激1,25-(OH)2D3合成作用不依赖于PTH。此外,维生素D3不仅不受1α-羟化酶作用,而且还抑制1α-羟化酶。

利维爱含7-甲异炔诺酮,它具有雌激素活性使骨量增加,又有孕激素活性,防止增加子宫内膜癌的危险;还可使甘油三酯显著下降,降低心血管病的发病率,每日服0.25mg,连服2年。10%的可有轻度子宫内膜增生。

2.1,25—OH)2D3的生理作用

雌激素的副作用:白带增多,乳房肿胀、子宫不规则出血,发生率约为10%,有报道女性激素可以提高乳癌、子宫癌的发生度,因此,应每半年进行一次有关检查。

1,25-(OH)2D3作用的靶器官是小肠、骨,而对肾脏作用较弱。

2.降钙素

(1)对小肠的作用:1,25-(OH)2D3能促进小肠对钙、磷的吸收,这是其最主要的生理功。1,25-(OH)2D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合,进入细胞核内,促进DNA转录生成mRNA,从而使钙结合蛋白(calciumbinding
protein,CaBp)和
Ca2+-Mg2+?ATP酶)合成增高。从而使进Ca2+的吸收转运。同时1,25-(OH)2D3可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量,增加Ca2+的通透性,利于肠腔内Ca2+的吸收。1,25—OH)2D3促进Ca2+吸收同时伴随磷吸收的增强,但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。

由甲状腺滤泡旁细胞分泌,是调节钙的三种主要激素之一。主要作用是抑制破骨细胞功能,活化1α羟化酶,促进1,252D3合成,改善Ca代谢。还有中枢性镇痛作用。一般在用药二周腰痛即可改善。一般主张同时补钙600-1200mg/d。若单独给CT,使血浆Ca下降,PTH上升,反而增加骨吸收。若与Vit
D及Ca合用效果更好。

(2)对骨的作用,1,25-(OH)2D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明,1,25-(OH)2D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成,从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用,促进破骨细胞增生,并增强其破骨作用。另一方面,由于1,25-(OH)2D3增加小肠对钙、磷的吸收,提高血钙、血磷,又促进钙化。同时,1,25-(OH)2D3还刺激成骨细胞分泌胶原等,促进骨的生成。所以,在钙、磷供应充足时,1,25-(OH)2D3主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时,主要促进溶骨,使血钙升高。

降钙素是天然CT,猪CT,由甲状腺提取。40U肌注或皮下,2-3次/周。上痛可用200U,1次/隔日,应用前须作过敏试验,1:1000稀释液。

(3)对肾的作用1,25—(OH)2D3可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱,处于次要地位。只在骨骼生长和修复期,钙、磷供应不足情况下较明显。

益钙宁为合成鳗色CT,10U肌注,2次/周或40U,1次/周。最大用量每日100U肌注。对肿瘤、多发性骨髓瘤、乳癌、甲旁亢引起高Ca血症、骨痛显著者,可用40U肌注,2次/d,2-3周显效。

1,25-(OH)2D3总的调节效果是使血钙、血磷增高。

密钙息一般用量为10-20U,2次/周,皮下注射。现有鼻吸剂,每日200-400U,分多次鼻吸,吸收率20%-30%,使用方便。急性胰腺炎可每次用300U溶于生理盐水500ml静滴连续6日,可抑制胰岛素的分泌并有消炎作用。

(三)降钙素(CalcitoninCT)

以上三种CT制剂比较,以密钙息作用最强,比猪CT强20-200倍,比人CT强10倍,可能与半衰期长,且不易灭活有关。

1.化学本质

3.Vir D

降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素,由32个氨基酸组成,分子量为3500。N-末端1,7位氨基酸为半胱氨酸,以二硫键相连,形成一个封闭环,C-末端为脯氨酸。分子内部的氨基酸顺序变化较大,不同种类CT,32个氨基酸中只有9个位置是相同的(图12?7)。但从体结构来看,这几种CT的结构又很相似,其所有亲水和疏

其作用是促进肠首Ca的吸收,调节PTH分泌及骨细胞的分化。Vit
D经肝、肾羟化后形成1,25(OH)2D3为最终活性物质,直接参与骨矿代谢。老年人一般Vit
D吸收代谢功能下降,影响Ca的吸收,必要时应适应补充。老年人每日Vit
D摄取量为400-800单位。

图12-7 猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构

罗钙全。本口是活性VD(1,25(OH)2D3),无须经肝、肾羟化,直接参与骨矿代谢。每日口服0.25-0.5μg。

水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、16、19、22位),带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性,目前对此说法有一些新的见解,并取得一些新进展。例如人工合成一种自19?22氨基酸残基单个缺失或片断缺失的鲑鱼CT同类物,其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。

阿法骨化醇是1αD3,经肝羟化为1,25(OH)2D3参与骨矿代谢。0.5-1.0μg/d,,长期服用。

2.CT的合成与分泌

4.钙制剂

在人甲状腺C细胞中以CT
mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白,经过修饰先转变为分子量12000的产物,最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌,但CT合成的速度不受影响,因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者,其C细胞中CT含量亦增多。

常用钙制剂分无机钙和有机钙两类,无机钙含Ca高,作用快,但对胃刺激性大。有机钙含量低,吸收较好刺激性小。

3.CT的生理功能

无机钙

CT作用的靶器官也主要为骨和肾,其作用与PTH相反,其作用是抑制破骨作用,抑制钙、磷的重吸收,降低血钙和血磷。

1)氯化钙每日400-800mg饭后服。

目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体,CT与受体结合激活腺苷酸环化酶,通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2+增加而出现CT的功能效应,有人提出Ca2+是CT作用于破骨细胞的第二信使。

2)碳酸钙每次0.5-1.0g,每日2-3次。该药在口服钙制剂中作为首选,含钙量高,吸收率好,与牛奶Ca吸收率相同,价廉,服用方便。

(1)CT对骨的作用:CT直接抑制破骨细胞的生成,又可加速破骨细胞转化为成骨细胞,因而增强成骨作用,抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。

3)碳酸钙每次1.0g,每日3次。

(2)CT对肾的作用:CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收,从而使尿磷,尿钙排出增多,同时还可通过抑制肾1α—羟化酶而减少1,25-(OH)2D3的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率,结果使血浆钙、磷水平下降。

有机钙

(3)对小肠作用:通过抑制1,25-(OH)2D3生成间接抑制钙的吸收,一般认为无直接作用。

1)葡萄糖酸钙:0.4-2.0g静注;口服每次1.5g ,每日3次。

综上可见,PTH,1,25-(OH)2D3、及CT均可调节钙、磷代谢,三者相互协调,相互制约、以维持血中钙、磷的动态平衡。三者对钙、磷代谢的调总结于表12-2。

2)乳酸钙:每次服1.5g,每日3次。

表12-2 三种激素对钙、磷代谢的调节

3)门冬氨酸钙;每次服0.2-0.4g,每日3次。

PTH1,25-(OH)2D3CT血钙↑↑↓血磷↓↑↓小肠钙吸收↑↑↑↓小肠磷吸收↑↑↓肾钙重吸收↓↑↓溶肾作用↑↑↑↓成骨作用↑↑↑

活性钙:是一种可溶性钙盐,生物利用度高。

钙尔奇D:每片含元素钙600mg,含Vit
D约125U,钙的吸收率较高,每天服1-2片,即可满足人体对钙的需求。

有人提出补充钙制剂,应在睡前服用一次,以纠正后半夜及清晨的低血钙状态,这样可减少因低钙反馈性刺激甲状旁腺分泌PTH而致的骨吸收。由于人体不能吸收和储存过量的钙,且钙的吸收率与服用钙剂量的对数成正比。因此,被钙应注意不间断的长期给予均衡剂量,分多次服用方法,效果较好。

5.双磷酸盐

能抑制骨吸收,减少骨丢失,并有止痛作用。

氯甲双磷酸二钠,每粒胶囊400mg,一般每日服用一次400mg,空腹服,很易与食物、牛奶、抗酸剂中二价阳离子构成复合物降低其活性。6个月为一疗程。对肿瘤骨转移引起的骨能及骨量减少均有效。

羟乙基二磷酸钠,200mg/片,200-400mg/d。针剂每支300mg/6ml,稀释后静滴。

6.异丙氧黄酮

是从牧草中的有效成分类黄酮合成的非激素药物,该药具有直接抑制骨吸收的作用,还可协同雌激素促进CT分泌,调节钙的代谢,抑制破骨细胞的功能,从而减缓骨质疏松的进程。该药还有显著的镇痛作用,服药4周,对腰背痛的止痛效果达70%,服药一年止痛效果达97%。该药与雌激素合用可减少雌激素用量,提高疗效,是一种良好的雌激素增效剂。该药可长期口服,每次200mg,每日3次,饭后服。CT-80的副作用发生率较低,多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等。该药国内滨湖制药厂已有生产。值得推广应用。

7.其他药物

雄激素和蛋白同化激素,可以促进骨形成。如氧甲氢龙10-20mg/d,康力龙,每次2mg,每日2-3次。苯丙酸诺龙25mg肌注,1次/周或3周。

Vit K2抑制骨吸收
,改善钙平衡,促进骨钙素分泌,加速骨形成。45mg/d口服,无明显副作用。

氟化钠,氟可刺激成骨细胞活性,促进骨形成,每日20-50mg,若于Vit
D和Ca合用效果更好。副作用较多,约30%出现胃肠症状,10%有急性下肢痛,氟过量还可致骨软化病及甲旁亢,促进骨吸收和骨质疏松,甚至氟骨病。

8.中医药

中医理论认为“肾主骨、藏精、精生髓营骨”。“肝主筋、藏血,脾主肌肉、四肢、统血,脾主运化”。治则为益肾填精、健脾养肝、强筋壮骨、益气活血、通筋舒络、消肿止痛。成方有金匮肾气丸、乌鸡白凤丸、补肾固冲汤、六味地黄丸、归脾汤、虚潜丸。常用的中药有龙骨、牡蛎、海螵蛸、龟板、熟地、当归、茯苓、白术、黄芪、补骨脂、川芎、杭芍、淫羊藿、枸杞、骨碎补、肉从蓉、牛膝、鸡血藤、杜促、黑芝麻、胡桃仁、仙灵脾、川断、女贞子、菟丝子。

其他治疗方法

1)光线疗法:紫外线可促进Vit
D的合成,增加骨矿含量,可以采用日光浴或人工紫外线照射。要注意保护头部、眼睛,不可过量照射。

2)高频电疗:如短波、超短波、微波及分米具有止痛、改善循环的作用。

3)运动疗法:持之以恒可增加骨矿含量。

4)营养疗法:合理配膳,丰富Ca、P、Vit D及微量元素,蛋白适量,低钠。

七、预防

骨质疏松症给患者生活带来极大不便和痛若,治疗收效很慢,一旦骨折又可危及生命,因此,要特别强调落实三级预防。

1)一级预防:应从儿童、青少年做起,如注意合理膳食营养,多食用含Ca、P高的食品,如鱼、虾、虾皮、海带、牛奶、乳制品、骨头汤、鸡蛋、豆类、精杂粮、芝麻、瓜子、绿叶蔬菜等。尽量摆脱“危险因子”,坚持科学的生活方式,如坚持体育锻炼,多接受日光浴,不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶及含碳酸饮料,少吃糖及食盐,动物蛋白也不宜过多,晚婚、少育,哺乳期不宜过长,尽可能保存体内钙质,丰富钙库,将骨峰值提高到最大值是预防生命后期骨质疏松症的最佳措施。加强骨质疏松的基础研究,对有遗传基因的高危人群,重点随访,早期防治。

2)二级预防:人到中年,尤其妇女绝经后,骨丢失量加速进行。此时期应每年进行一次骨密度检查,对快速骨量减少的人群,应及早采取防治对策。近年来欧美各国多数学者主张在妇女绝经后3年内即开始长期雌激素替代治疗,同时坚持长期预防性补钙,以安全、有效地预防骨质疏松。日本则多主张用活性Vit
D及钙预防骨质疏松症,注意积极治疗与骨质疏松症有关的疾病,如糖尿病、类风湿性关节炎、脂肪泻、慢性肾炎、甲旁亢/甲亢、骨转移癌、慢性肝炎、肝硬化等。

3)三级预防:对退行性骨质疏松症患者应积极进行抑制骨吸收,促进骨形成的药物治疗,还应加强防摔、防碰、防绊、防颠等措施。对中老年骨折患者应积极手术,实行坚强内固定,早期活动,体疗、理疗心理、营养、补钙、止痛、促进骨生长、遏制骨丢失,提高免疫功能及整体素质等综合治疗。

退行性骨质疏松症是骨骼发育、成长、衰老的基本规律,但受着激素调控、营养状态、物理因素、免疫状况、遗传基因、生活方式、经济文化水平、医疗保障等八个方面的影响,若能及早加强自我保健意识,提高自我保健水平,积极进行科学干预,退行性骨质疏松症是可能延缓和预防的,这将对提高我国亿万中老年人的身心健康及生活质量具有重要而现实的社会和经济效益。

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